Cómo el bótox penetra en las células
El bótox no solo es famoso por sus efectos estéticos, sino que también es una poderosa neurotoxina con aplicaciones médicas sorprendentes. Ahora, un equipo de científicos ha dado un paso crucial para entender cómo esta toxina actúa a nivel celular, lo que abre nuevas posibilidades terapéuticas.
Por Enrique Coperías
Cortesía: Sam Moghadam
La toxina botulínica A1, conocida principalmente por su uso cosmético bajo la marca Botox, es mucho más que un agente estético: se trata de una neurotoxina bacteriana extremadamente eficaz que, cuando se administra con precisión, puede emplearse como medicamento.
Su mecanismo de acción consiste en bloquear la transmisión de señales entre los nervios y los músculos, lo que permite relajar la musculatura subcutánea. Este efecto se aprovecha en tratamientos estéticos para suavizar las arrugas faciales. Además, la toxina tiene aplicaciones terapéuticas, ya que puede aliviar condiciones médicas causadas por espasmos musculares o disfunciones nerviosas, tales como la espasticidad —trastorno motor del sistema nervioso en el que algunos músculos se mantienen permanentemente contraídos—, la incontinencia urinaria y la desalineación ocular.
Sin embargo, cuando se emplea en dosis demasiado altas, el uso del bótox, que es como se conoce popularmente a la toxina botulínica, puede resultar fatal, pues tiene la capacidad de paralizar los músculos respiratorios, lo que ocurre, por ejemplo, en casos de intoxicación bacteriana alimentaria, conocida como botulismo.
Cómo el bótox penetra en las células nerviosas para producir su efecto
Con el fin de mejorar la aplicación de la toxina botulínica como tratamiento médico, optimizar su dosificación y expandir su campo de uso, los científicos se han propuesto comprender mejor cómo esta toxina penetra en las células nerviosas para producir su efecto. Hasta ahora, el conocimiento sobre este proceso era limitado.
«Esto se debía, en gran parte, a la falta de datos estructurales sobre la toxina en su forma completa, cuando se une al receptor en la célula nerviosa», explica Richard A. Kammerer, del PSI Center for Life Sciences, en Suiza. Previamente, solo se habían estudiado partes individuales de la estructura de la toxina, es decir, los dominios específicos de su compleja conformación molecular, y su interacción con el receptor o alguno de sus dominios.
Recordemos que los dominios de una proteína son regiones específicas dentro de su estructura que tienen funciones o propiedades biológicas particulares. Cada dominio suele tener una forma y función única, como unirse a otras moléculas o catalizar reacciones químicas.
Volodymyr M. Korkhov (izquierda) y Richard Kammerer, del Centro de Ciencias de la Vida de la ISP, han realizado importantes avances en la comprensión de cómo la neurotoxina botulínica o bótox entra en nuestras células nerviosas. Cortesía: Instituto Paul Scherrer ISP/Mahir Dzambegovic
La toxina, a examen en un microscopio crioelectrónico
Con el objetivo de abordar este vacío, Kammerer y su equipo se unieron al grupo de investigación dirigido por Volodymyr M. Korkhov. Este grupo, que también trabaja en el mismo laboratorio del PSI, está especializado en la determinación de la estructura de proteínas, especialmente de las proteínas de membrana.
Los investigadores utilizaron un microscopio crioelectrónico para observar las muestras de la toxina tanto en su forma aislada como unida al receptor celular. En la criomicroscopía electrónica, las muestras se congelan a menos 160 ºC sin que se formen cristales de hielo. «De esta forma, la muestra conserva su estructura de manera permanente y podemos estudiarla con precisión —comenta Basavraj Khanppnavar, primer autor del estudio. Y añade su colega y coautor del trabajo Oneda Leka: Esto nos proporciona una visión especialmente detallada de la arquitectura molecular».
Gracias a esta técnica, los investigadores lograron determinar la estructura completa del bótox, tanto en su forma aislada como en su compleja interacción con el receptor. Realizaron estos estudios a valores de pH bajos y neutros, similares a los que se encuentran en las vesículas sinápticas, los pequeños sacos dentro de las células nerviosas que almacenan neurotransmisores. Estos se liberan en la sinapsis para transmitir señales entre una neurona y la vecina.
El viaje del bótox hasta el citosol
Una vez que la toxina botulínica se adhiere al receptor, la vesícula sináptica la absorbe y la transporta al interior de la célula.
El hallazgo clave es que el descenso del pH de la vesícula en proceso de maduración es crucial para que la toxina se traslade a través de la membrana vesicular hasta el citosol, el líquido gelatinoso que llena el interior de la célula donde ocurren muchas de las reacciones químicas y procesos biológicos esenciales para su funcionamiento. Precisamente, allí es donde la toxina botulínica ejerce su efecto.
«A un pH bajo, de alrededor 5,5, la toxina cambia de su forma alargada y abierta a una forma esférica y compacta», explica Korkhov. Esto acerca los dominios cruciales de la proteína a la membrana de la vesícula. «A un pH neutro, alrededor de 7, la toxina permanece demasiado alejada de la membrana para interactuar de manera efectiva». En este estado, no se puede llevar a cabo la translocación de la toxina desde el interior de la vesícula al citosol de la célula.
Detalle de la estructura de la toxina botulínica. Cortesía: Volodymyr M. Korkhov & Richard A. Kammerer / Nature Communications
De todos los equipos de investigación que trabajan en este tema, el del PSI es el primero en el mundo en proporcionar datos estructurales sobre el bótox en su totalidad, en complejo con el receptor, antes de la translocación. Este es el proceso mediante el cual una molécula, como una proteína o una toxina, se desplaza a través de una membrana celular o dentro de la célula para llegar a su destino específico y cumplir su función.
«Esto nos ofrece una visión mucho más realista de los mecanismos clave involucrados en la translocación», afirma Kammerer. Sin embargo, aún se requieren más estudios para comprender completamente este proceso. "«Con el estudio publicado, hemos dado un paso significativo que podría mejorar el uso de la neurotoxina botulínica en el futuro, por ejemplo, en el tratamiento del dolor», concluye Kammerer. ▪️
Información facilitada por el Paul Scherrer Institut (PSI)
Fuente: Khanppnavar, B., Leka, O., Pal, S.K. et al. Cryo-EM structure of the botulinum neurotoxin A/SV2B complex and its implications for translocation. Nature Communications (2025). DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-56304-z
