Resuelto uno de los grandes misterios del párkinson
Zanjado un enigma de décadas en la lucha contra el párkinson: científicos logran visualizar por primera vez la estructura de la proteína PINK1, clave en la eliminación de las mitocondrias dañadas de los enfermos. El avance allana el camino al desarrollo de nuevas dianas terapéuticas.
Por Enrique Coperías
Aunque el párkinson se asocia comúnmente con personas mayores, aproximadamente un 15% de los casos diagnosticados corresponden a individuos menores de 50 años. Foto: Rollz International
Un equipo de investigadores del Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research (WEHI), en Australia, han dado un gran paso en la lucha contra la enfermedad de Parkinson al resolver un misterio que durante décadas ha llevado de cabeza a los neurocientíficos y que allana el camino para el desarrollo de nuevos fármacos capaces de tratar esta afección.
La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo crónico y progresivo que afecta principalmente el sistema nervioso central y que compromete el movimiento y otras funciones motoras y no motoras del cuerpo. Se caracteriza por la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra, una región del cerebro encargada de la producción de dopamina. Este es un neurotransmisor esencial para la coordinación de movimientos.
La causa exacta del párkinson, que discurre con temblores, lentitud de movimientos, rigidez muscular , deterioro cognitivo y otros síntimas, aún no está del todo resuelta, pero se cree que resulta de una combinación de diversos actores. Entre ellos, los factores genéticos, con mutaciones en genes como el PINK1, el LRRK2 y el PARK7, que aumentan el riesgo de la enfermedad; los factores ambientales, como la exposición a pesticidas y metales pesados; el estrés oxidativo y la neuroinflamación, que dañan las neuronas dopaminérgicas y aceleran la degeneración del sistema nervioso; y el envejecimiento.
Desde la levodopa hasta la estimulación cerebral profunda
Este último es considerado el principal factor de riesgo, ya que la mayoría de los casos ocurren después de los sesenta años, aunque existe el párkinson de inicio temprano, que puede manifestarse antes de los cuenta años.
A pesar de que esta enfermedad neurodegenerativa —la más común después del alzhéimer— no tiene cura, existen terapias para aliviar los síntomas y mejorar la calidad de vida de los afectados. El tratamiento farmacológico incluye la levodopa, el medicamento más eficaz para reponer la dopamina; los agonistas dopaminérgicos, como el pramipexol y el ropinirol; los inhibidores de la MAO-B y COMT, para prolongar el efecto de la dopamina; y los anticolinérgicos, para reducir los temblores.
En el ámbito no farmacológico, la fisioterapia, el ejercicio físico, la terapia del habla y una dieta balanceada ayudan a mantener la movilidad y el bienestar. En casos avanzados, la estimulación cerebral profunda (DBS) es una opción quirúrgica que regula la actividad neuronal y reduce los síntomas motores.
10.000 nuevos casos en España
En la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas para combatir el párkinson, los investigadores del WEHI han puesto la mirada en la PINK1. Descubierta hace más de veinte años, esta proteína está directamente relacionada con la enfermedad de Parkinson, que es, por cierto, la afección neurodegenerativa de más rápido crecimiento en el mundo.
En efecto, se estima que más de 10 millones de personas en el mundo viven con esta enfermedad, y, según datos de la Sociedad Española de Neurología (SEN), alrededor de 150.000 personas en España están diagnosticadas con párkinson, y cada año se registran aproximadamente 10.000 nuevos casos.
Hasta ahora, nadie había visto qué aspecto tiene la PINK1 humana, cómo se une a la superficie de las mitocondrias —las centrales energéticas de las células— dañadas o cómo se activa. Y esto es precisamente lo que han logrado los investigadores del WEHI. En concreto, han determinado la primera estructura de la proteína PINK1 humana unida a mitocondrias, según detallan en la revista Science.
Un marcador de mitocondrias taradas
Recordemos que las mitocondrias son responsables de producir energía a nivel celular en todos los seres vivos. Las células que requieren altos niveles de energía pueden contener cientos o miles de estos orgánulos con forma de cacahuete. El gen PARK6 dirige la síntesis de la proteína PINK1, encargada de detectar mitocondrias dañadas y marcarlas para su eliminación.
En individuos sanos, cuando estos orgánulos sufren algún tipo de lesión, la PINK1 se acumula en sus membranas y envía señales a través de una pequeña proteína llamada ubiquitina, que indica que las mitocondrias defectuosas deben ser eliminadas.
La señal de ubiquitina-PINK1 es específica para las mitocondrias dañadas. Sin embargo, en pacientes con mutaciones en el gen PINK1, las mitocondrias defectuosas se acumulan dentro de las células.
Un hito en l investigación del párkinson
Aunque la proteína PINK1 se ha vinculado con el párkinson, y en particular con la enfermedad de Parkinson de inicio joven, hasta ahora los investigadores no habían logrado visualizar su estructura ni entender cómo se une a las mitocondrias y se activa.
David Komander, autor principal del estudio y jefe de laboratorio del Centro de Investigación de la Enfermedad de Parkinson del WEHI, explica que, tras años de trabajo, su equipo ha logrado descifrar la estructura de PINK1 humana y su ensamblaje en las mitocondrias para activarse: «Se trata de un hito crucial en la investigación del párkinson. Es increíble ver finalmente la estructura de PINK1 y entender cómo interactúa con las mitocondrias».
«Nuestra investigación revela múltiples formas de modificar la PINK1, esencialmente activándola, lo que podría cambiar la vida de las personas con párkinson», comenta Komander.
Esta imagen muestra por primera vez dos proteínas PINK1 unidas a la membrana de una mitocondria. Crédito: WEHI
Acoplamiento de la PINK1 con la mitocondria
La doctora Sylvie Callegari, autora principal del estudio e investigadora principal de WEHI, explica que la proteína PINK1 funciona en cuatro etapas distintas, de las cuales las dos primeras eran desconocidas hasta ahora. Según Sylvie Callegari, cuando PINK1 detecta el daño mitocondrial, se adhiere a las mitocondrias dañadas y marca la ubiquitina, que posteriormente se une a una proteína llamada Parkin para facilitar el reciclaje de las mitocondrias defectuosas.
«Es la primera vez que observamos a la PINK1 humana acoplarse a la superficie de mitocondrias dañadas, y hemos identificado una sorprendente variedad de proteínas que actúan como sitio de anclaje —dice la dcotora Callegari. Y añade—: También hemos visto, por primera vez, cómo las mutaciones en pacientes con párkinson afectan a la función de la PINK1».
La idea de utilizar PINK1 como diana terapéutica ha sido explorada durante años, pero su implementación se ha visto obstaculizada por el desconocimiento de su estructura y su mecanismo de adhesión a las mitocondrias dañadas. Ahora, los investigadores esperan aprovechar esta nueva información para desarrollar un fármaco que pueda retrasar o detener el párkinson en pacientes con mutaciones en PINK1.
Un cúmulo de toxinas
Uno de los rasgos más devastadores del párkinson es la muerte de las células cerebrales. En el cuerpo humano, cerca de 50 millones de células mueren y se regeneran cada minuto. Sin embargo, a diferencia de otras células, cuando las neuronas fallecen, su reposición ocurre a una velocidad extremadamente baja.
Cuando las mitocondrias se lesionan, dejan de producir energía y liberan toxinas dentro de la célula. En individuos sanos, las células defectuosas se eliminan a través de un proceso conocido como mitofagia.
Ahora bien, en personas con párkinson y mutaciones en el gen PINK1, este proceso falla, lo que provoca la acumulación de toxinas en la célula y su eventual muerte. Las células cerebrales, al requerir grandes cantidades de energía, son especialmente vulnerables a este daño. ▪️
Información facilitada por el Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research
Fuente: Sylvie Callegari et al. Structure of human PINK1 at a mitochondrial TOM-VDAC array. Science (2025). DOI: 10.1126/science.adu6445
