Recrean un rasgo distintivo del párkinson en neuronas humanas

Científicos utilizan células madre para seguir el desarrollo de los depósitos anormales de proteínas que afectan a las células nerviosas en el cerebro de los pacientes con la enfermedad de Parkinson.

Por Enrique Coperías

Los cuerpos de Lewy son unos depósitos anormales de proteínas que se acumulan en las células nerviosas del cerebro y están asociados con diversas enfermedades neurodegenerativas, como es el caso de la enfermedad de Parkinson.

Estos dañinos depósitos están formados principalmente por una proteína llamada alfa-sinucleína, que se acumula de manera anormal en las neuronas que se encuentran predominantemente en regiones del encéfalo involucradas en el control del movimiento, la memoria y las funciones cognitivas, como el sistema límbico y la corteza cerebral.

Así pues, los cuerpos de Lewy son una característica distintiva del párkinson, una afección cerebral que causa trastornos del movimiento, mentales y del sueño, dolor y otros problemas de salud. Entender por qué y cómo se desarrollan es fundamental para conseguir mejores tratamientos. Aunque no hay cura para el párkinson, las actuales terapias, en particular los medicamentos, como la levodopa/carbidopa, la cirugía y la rehabilitación, pueden reducir los síntomas.

La conexión con el sistema inmunitario

En la enfermedad de Parkinson, los cuerpos de Lewy se desarrollan en las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo, lo que contribuye a la muerte celular y, en consecuencia, a los síntomas motores característicos de la enfermedad, como temblores, rigidez y bradicinesia (lentitud de movimiento). La identificación de estos indeseables depósitos en el cerebro puede ayudar a los médicos a diagnosticar y entender mejor la progresión de la enfermedad de Parkinson y a diferenciarla de otras enfermedades neurodegenerativas.

En este sentido, un estudio del Neuro (Hospital-Instituto Neurológico de Montreal), en la Universidad McGill, en colaboración con su Unidad de Descubrimiento Precoz de Fármacos, ha conseguido recrear el crecimiento de los cuerpos de Lewy en neuronas humanas. De este modo, los investigadores han podido seguir de cerca su génesis, para obtener información importante sobre por qué y cómo se forman.

Los neurocientíficos se han encontrado con que la hiperactividad inmunitaria juega un papel nada desdeñable en este proceso, y han identificado un vínculo hasta ahora desconocido entre el sistema inmunitario y esta enfermedad neurológica, que solo en España afecta a unas150.000 personas y de la que cada año se diagnostican unos 10.000 nuevos casos.

La ayuda de las células madre

Los expertos creen que los cuerpos de Lewy son el resultado de la acumulación de proteínas mal plegadas en las neuronas. Recordemos que el plegamiento de las proteínas es el proceso mediante el cual una cadena de aminoácidos se pliega en una estructura tridimensional específica y funcional.

Este plegamiento es crucial porque la forma de una proteína determina su función en el organismo. Un plegamiento incorrecto puede llevar a la pérdida de función y a enfermedades, como ocurre en el alzhéimer y el párkinson.

Anteriormente, la única forma de estudiar los cuerpos de Lewy en las neuronas humanas era a través de una autopsia cerebral, lo cual no es lo más ideal, ya que las células se descomponen rápidamente después de la muerte.

En este estudio, los neurocientíficos utilizaron células madre humanas para crear cuerpos de Lewy en neuronas dopaminérgicas vivas, el tipo de células que utilizan la dopamina como neurotransmisor especialmente en riesgo en la enfermedad de Parkinson.

Sin el desafío inmunológico, no se desarrollaron cuerpos de Lewy

Los científicos hicieron esto incubando las neuronas con alfa-sinucleína, que se encuentra en los cuerpos de Lewy, y acoplándola a una reacción inmunológica.

Los resultados revelan que los cuerpos de Lewy se desarrollan solo cuando las neuronas dopaminérgicas se exponen tanto a un aumento de alfa-sinucleína como a una estimulación inmunitaria. Sin el desafío inmunológico, no se desarrollaron estos depósitos de proteína. Además, realizar el mismo procedimiento en otras células, como las neuronas corticales, no produce cuerpos de Lewy, lo que sugiere que este efecto es específico de las neuronas dopaminérgicas.

Desarrollo de los cuerpos de Lewy —manchas oscuras— en una neurona. Crédito: Armin Bayati from Peter McPherson Lab / The Neuro

Siguiendo el desarrollo de los cuerpos de Lewy en tiempo real, los científicos descubrieron que, en las neuronas dopaminérgicas, la respuesta inmunitaria impide la autofagia, es decir, la eliminación de materiales celulares dañinos para la célula.

Los investigadores también descubrieron que, en estas células, los cuerpos de Lewy se hallan unidos a la membrana y contienen otros orgánulos y fragmentos de membrana. Esto contradice el dogma anterior de que los cuerpos de Lewy estaban compuestos exclusivamente por proteínas mal plegadas.

Este estudio es el primero en demostrar que tanto la alfa-sinucleína como la respuesta inmunitaria son necesarias para la formación de los cuerpos de Lewy y que este efecto es específico de las neuronas dopaminérgicas. También aporta información importante sobre la formación y la estructura de estos depósitos, que podría ser útil para el desarrollo de futuros fármacos.

Cualquiera puede desarrollar párkinson si se expone al entorno adecuado

«Replicar la formación de cuerpos de Lewy en neuronas vivas es un importante paso adelante para comprender aspectos clave del párkinson y otras enfermedades neurológicas», sostiene Peter McPherson, investigador de The Neuro y autor principal del estudio, que ha sido publicado en la revista Nature Neuroscience.

En palabras de McPherson, «estas neuronas procedían de células madre de pacientes sanos, lo que sugiere que cualquiera puede desarrollar párkinson si se expone al entorno adecuado, por lo que podría no ser necesaria una predisposición genética a la enfermedad».

«Los resultados apoyan investigaciones anteriores que muestran que una respuesta inmune juega un papel importante en el desarrollo del párkinson —dice Armin Bayati, del laboratorio de McPherson y primer autor del estudio. Y concluye—: Los estudios futuros deben centrarse en entender cómo la inflamación causada por un sistema inmune sobreexcitado causa la formación de cuerpos de Lewy cuando se une a la α-sinucleína».▪️

• Información facilitada por la Universidad McGill

• Fuente: Bayati, A., Ayoubi, R., Aguila, A. et al. Modeling Parkinson’s disease pathology in human dopaminergic neurons by sequential exposure to α-synuclein fibrils and proinflammatory cytokines. Nature Neuroscience (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41593-024-01775-4