Por qué algunos tratamientos para el cáncer de mama dejan de funcionar

Bajo la superficie del cáncer de mama operan complejas rutas moleculares que deciden como aprende, se adapta y resiste. Entender estas vías de señalización es hoy la clave para diseñar tratamientos más precisos y duraderos contra este tumor maligno.

Por Enrique Coperías

Aunque el diagnóstico y tratamiento han mejorado, muchos tumores de mama se vuelven resistentes porque las células tumorales alteran su forma de comunicarse, lo que les permite adaptarse y evadir las terapias, señala un nuevo estudio. Foto: Cottonbro Studio

El cáncer de mama es el tipo de cáncer más común en las mujeres y una de las principales causas de muerte por cáncer en el mundo. Según estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), en 2022 se diagnosticaron aproximadamente 2,3 millones de nuevos casos de cáncer de mama en todo el mundo, lo que representa una proporción significativa de los diagnósticos oncológicos. Ese mismo año, se registraron alrededor de 670.000 fallecimientos debido a esta enfermedad.

En España se diagnosticaron alrededor de 35.312 nuevos cánceres de mama en el año 2023, según las estimaciones del Observatorio del Cáncer de la Asociación Española Contra el Cáncer, lo que representa casi el 30% de los cánceres diagnosticados en mujeres.

Aunque los avances médicos han mejorado su diagnóstico y tratamiento, muchos tumores de mama se vuelven resistentes a los tratamientos con el tiempo, reaparecen o dejan de responder a terapias. ¿Por qué sucede esto?

Las autopistas moleculares del cáncer

Parte de la respuesta está en cómo las células tumorales cambian la manera en que se comunican entre sí y con su entorno. Este proceso, que en condiciones normales permite que las células crezcan, se dividan o se reparen cuando es necesario, se descontrola en el cáncer.

En este sentido, un reciente artículo de revisión publicado en la revista Oncotarget por Dinara Ryspayeva y su equipo de la Universidad Brown de Estados Unidos ofrece un análisis exhaustivo sobre cómo se alteran estas vías de señalización celular en el cáncer de mama y qué significa esto para los tratamientos actuales y futuros.

Las vías de señalización celular son como redes eléctricas o autopistas dentro de la célula. Permiten que señales externas, como hormonas y factores de crecimiento, activen respuestas internas que regulan funciones esenciales: proliferación celular, apoptosis, reparación del ADN y más.

Células que alcanzan la inmortalidad

Cuando estas vías se alteran, ya sea por mutaciones genéticas o fallos en las proteínas que las componen, las células pierden el control. Se vuelven inmortales, se dividen sin freno, evitan la muerte celular y se hacen resistentes a terapias oncológicas.

El estudio de Ryspayeva y su equipo revisa varias de estas vías clave en el cáncer de mama, entre ellas: PI3K/Akt/mTOR, RAS/RAF/MEK/ERK, HER2, Wnt/β-catenina, Notch, NF-κB y la vía de respuesta al daño del ADN (DDR).

Todas estas rutas están implicadas en funciones vitales de las células, y su desregulación puede transformar una célula normal en una célula cancerosa.

Una enfermedad con muchos rostros

El cáncer de mama no es una sola enfermedad. Se clasifica según la presencia o ausencia de tres receptores clave en las células tumorales: los receptores de estrógeno (ER), los receptores de progesterona (PR) y la proteína HER2. Así, surgen subtipos como el luminal A, el luminal B, el HER2 positivo y el cáncer de mama triple negativo.

Cada uno de estos subtipos responde de forma diferente a los tratamientos oncológicos, y parte de esa diferencia radica en qué vías moleculares están alteradas.

El nuevo trabajo muestra cómo ciertas mutaciones genéticas influyen en la activación anormal de estas vías, y de qué modo afecta no solo al crecimiento del tumor, sino también a su capacidad para resistir terapias dirigidas. Comprender estas mutaciones permite desarrollar tratamientos personalizados más eficaces, segúnRyspayeva.

Células de cáncer de mama en división. Cortesía: National Cancer Institute

PI3K/Akt/mTOR: la vía más alterada

Entre todas las vías estudiadas, la más comúnmente desregulada es la PI3K/Akt/mTOR, que aparece implicada en el control del crecimiento y el metabolismo celular. Hasta un 40% de los casos de cáncer de mama muestran alteraciones en esta vía, especialmente en los subtipos luminal y HER2 positivo.

En muchos casos, esto ocurre por mutaciones en el gen PIK3CA, que activan de forma permanente la vía. También se ha visto que la pérdida del gen supresor tumoral PTEN contribuye de manera significativa al problema.

Estas alteraciones no solo impulsan el crecimiento del tumor, sino que también hacen que las células sean menos sensibles a tratamientos como la hormonoterapia. Muchas recaídas tras la terapia hormonal están asociadas a mutaciones en esta vía.

Existen terapias dirigidas como alpelisib (inhibidor de PI3K) o capivasertib (inhibidor de Akt), ya aprobados para ciertos pacientes. Otros, como inavolisib, están en fase de investigación. Sin embargo, los efectos secundarios y la aparición de resistencias siguen siendo desafíos importantes en el uso de inhibidores de PI3K.

RAS/RAF/MEK/ERK: el plan B de las células tumorales

Otra vía relevante es la RAS/RAF/MEK/ERK, que está menos alterada genéticamente en el cáncer de mama, pero que pos sí sola es capaz de activarse cuando otras vías son bloqueadas.

Esto ocurre especialmente en tumores HER2 positivos y triple negativos, que a menudo utilizan esta vía como ruta alternativa para seguir creciendo y burlar las terapias.

Esto ha llevado a investigar los llamados inhibidores de MEK y ERK, que podrían bloquear este mecanismo de escape. Algunas combinaciones de fármacos están siendo ensayadas en pacientes que han dejado de responder a tratamientos anti-HER2.

HER2: de amenaza a oportunidad terapéutica

La sobreexpresión o producción elevada de la proteína HER2 ocurre en el 20%–25% de los cánceres de mama. Durante años fue uno de los subtipos más agresivos, pero la llegada de terapias dirigidas contra HER2, como los anticuerpos monoclonales trastuzumab y pertuzumab, el lapatinib y el T-DM1, cambió ese panorama.

Sin embargo, muchos tumores HER2 positivos desarrollan resistencia al trastuzumab. El estudio muestra que las mutaciones en PIK3CA o la pérdida de PTEN son causas frecuentes de esta burla al tratamiento por parte del cáncer de mama.

Para evitarlo, existen nuevas estrategias que incluyen combinaciones con inhibidores de PI3K,o incluso tecnologías como los conjugados degradadores de proteínas (DAC), una suerte de misil teledirigido que reconoce una proteína clave en la célula cancerosa y la marca para que el propio sistema celular la destruya.

Cultivo celular tridimensional de células de cáncer de mama (línea celular MCF-7). Cortesía: Jônatas Bussador do Amaral y Gláucia María Machado Santelli / University of São Paulo São Paulo, Brazil / Nikon Small World

Otras vías: Wnt, Notch y DDR

En palabras de Ryspayeva y su equipo, la vía Wnt/β-catenina está implicada en la migración y metástasis celular, especialmente en el cáncer de mama triple negativo. También influye en la resistencia a tratamientos y en la presencia de células madre tumorales.

Por su parte, la vía Notch favorece la progresión tumoral al mantener estas células madre dentro del tumor. Son como el núcleo duro del cáncer de mama: alimentan el crecimiento de las células malignas, resisten a los tratamientos y pueden causar recaídas o metástasis.

La respuesta al daño en el ADN (DDR) es fundamental para la reparación celular. Mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2, que ayudan a reparar el ADN dañado y mantener la estabilidad del material genético, generan inestabilidad genética. Fármacos como los inhibidores de PARP —olaparib, talazoparib— aprovechan estas debilidades para eliminar células tumorales defectuosas.

Terapias combinadas y medicina personalizada: el futuro

Los autores del artículo subrayan que no basta con bloquear una sola vía molecular. Las células tumorales son adaptables y pueden activar rutas alternativas. Por ello, las terapias combinadas, como es el caso de la PI3K + CDK4/6 con hormonoterapia, son cada vez más comunes en pacientes con enfermedad avanzada.

Asegura Ryspayeva que se está impulsando el uso de medicina personalizada en el cáncer de mama, basada en el perfil genético del tumor. Ensayos como ComboMATCH, una plataforma coordinada de ensayos clínicos oncológicos patrocinada por el Instituto Nacional del Cáncer estadounidense, están evaluando tratamientos dirigidos según las mutaciones específicas de cada paciente.

También se estudia el microambiente tumoral, donde células inmunes y fibroblastos pueden contribuir a la resistencia al tratamiento. Atacar tanto al tumor como a su entorno podría mejorar la eficacia de las terapias.

A modo de resumen, cabe señalar que esta revisión científica ofrece una visión detallada de las vías moleculares alteradas en el cáncer de mama y sus implicaciones clínicas. Comprender estas vías de señalización celular resulta clave para diseñar tratamientos dirigidos, mejorar la supervivencia de los pacientes y avanzar hacia una verdadera oncología de precisión. ▪️

• Fuente: Ryspayeva D., Seyhan A. A., MacDonald W. J., Purcell C., Roady T. J., Ghandali M., Verovkina N., El-Deiry W. S., Taylor M. S., Graff S. L. Signaling pathway dysregulation in breast cancer. Oncotarget (2025). DOI: https://www.oncotarget.com/article/28701/text/