Identifican 3.100 mutaciones en un gen ligadas a los cánceres de mama y ovario
Una nueva investigación identifica miles de cambios genéticos específicos en un «gen protector del cáncer» que pueden incrementar el riesgo de que una persona padezca cánceres de mama y de ovario. El avance podrá ser de utilidad en la toma de decisiones clínicas.
Por Enrique Coperías
Científicos liderados por el Wellcome Sanger Institute han logrado identificar 3.094 alteraciones genéticas en el gen RAD51C y aumentar el riesgo de padecer un cáncer de mama o de ovario. Imagen generada con DALL-E
Un equipo de científicos ha identificado miles de cambios genéticos en un gen que pueden aumentar el riesgo de que una persona desarrolle cánceres de mama y ovario. El descubrimiento allana el camino para una mejor evaluación del riesgo de padecer estos cánceres y una atención terapéutica más personalizada.
Los investigadores del Wellcome Sanger Institute, en el Reino Unido, y sus colaboradores se centraron en el gen protector del cáncer conocido como RAD51C y descubrieron más de 3.000 mutaciones nocivas que podrían alterar su función y multiplicar por seis el riesgo de padecer cáncer de ovario y por cuatro el de subtipos agresivos de cáncer de mama. Estos hallazgos se confirmaron analizando datos de bases de datos sanitarias a gran escala.
Los resultados, publicados en la revista Cell, son de libre acceso, por lo que pueden utilizarse inmediatamente para ayudar a médicos y científicos de laboratorios de diagnóstico a evaluar mejor el riesgo de cáncer, especialmente en el caso de personas con antecedentes familiares de estos tipos de cáncer. Esto permite reducir la incertidumbre que suele acompañar a las pruebas genéticas.
El segundo cáncer más frecuente en España
El estudio también identificó regiones de la proteína RAD51C esenciales para su función, lo que apunta a nuevos roles en el desarrollo del cáncer y a nuevos posibles objetivos terapéuticos.
El cáncer de mama es el segundo cáncer más frecuente en España, con 35.000 nuevos en 2023, según la Red Española de Regristros de Cáncer. Se calcula que una de cada ocho mujeres españolas tendrá un cáncer de mama en algún momento de su vida.
El gen RAD51C, que está localizado en el brazo largo del cromosoma 17, dirige la síntesis de una proteína crucial para la reparación del ADN. Se sabe que las variantes de este gen que impiden que la proteína funcione adecuadamente aumentan el riesgo de que aparezcan los cánceres de mama y de ovario, y, en raras ocasiones, si hay dos mutaciones perjudiciales, estas pueden dar lugar a la anemia de Fanconi. Este es un trastorno genético grave que afecta principalmente la médula ósea y ocasiona una disminución en la producción de todos los tipos de células sanguíneas.
Las mujeres con un gen RAD51C defectuoso se enfrentan a un riesgo de por vida del 15% al 30% de desarrollar cáncer de mama y a un riesgo de entre el 10% y el 15% de sufrir cáncer de ovario.
3.094 variantes que pueden alterar la función del gen y aumentar el riesgo de cáncer
Si bien las pruebas genéticas son comunes para las personas con fuertes antecedentes familiares de cáncer, los impactos en la salud de la mayoría de las variantes del gen RAD51C se desconocían hasta hoy. Esta incertidumbre sobre el riesgo de cáncer a menudo hace que los pacientes y los médicos tengan dificultades para determinar cuál será la atención médica adecuada en el futuro.
En este nuevo estudio, los investigadores del Wellcome Sanger Institute se propusieron comprender el efecto de 9.188 cambios únicos en el gen RAD51C mediante la alteración artificial del ADN de células humanas cultivadas en una placa de Petri, en un proceso conocido como edición del genoma por saturación (SGE).
De este modo, los investigadores lograron identificar 3.094 variantes que pueden alterar la función del gen y aumentar el riesgo de cáncer, con una precisión superior al 99,9% en comparación con los datos clínicos. El análisis de los datos del Biobanco del Reino Unido y una cohorte de cáncer de ovario de más de 8.000 personas confirmó aún más el vínculo entre estas variantes dañinas del gen RAD51C y los diagnósticos de cáncer.
Información valiosa para el desarrollo de fármacos y dianas terapéuticas
Al cartografiar la estructura de la proteína, el equipo también identificó zonas superficiales cruciales de la RAD51C esenciales para su función de reparación del ADN. Estas regiones pueden interactuar con otras proteínas aún por identificar o desempeñar un papel en procesos como la fosforilación, lo que ofrece información valiosa para el desarrollo de fármacos y posibles nuevas dianas terapéuticas.
El estudio también sacó a la luz la existencia de alelos hipomórficos, un tipo de variante que reduce la función del gen RAD51C sin inhabilitarlo por completo. Estos alelos parecen ser más frecuentes de lo que se pensaba, y pueden contribuir significativamente al riesgo deque se manifiesten los cánceres de mama y ovario.
«Esta investigación demuestra que el riesgo genético de los cánceres de mama y ovario no es un simple escenario de sí o no, sino que existe en un espectro basado en cómo los cambios genéticos afectan a la función de las proteínas —explica Rebeca Olvera-León, primera autora del estudio, en una nota de prensa del Wellcome Sanger Institute. Y añade—: Con una comprensión más completa de cómo las variantes genéticas del gen RAD51C contribuyen al riesgo de cáncer, se abren nuevas posibilidades para una predicción más precisa del riesgo, estrategias de prevención y, potencialmente, terapias dirigidas».
Una herramienta valiosa en medicina personalizada
«Este trabajo demuestra el poder de analizar variantes genéticas a gran escala dentro de su contexto genómico —dice Andrew Waters, coautor principal del estudio del Wellcome Sanger Institute. Y continúa—: No solo podemos entender cómo los cambios en el ADN relacionados con el cáncer afectan a los pacientes, lo que ayuda con las decisiones clínicas, sino que también podemos explorar cómo estas variantes afectan a la función del gen a un nivel molecular detallado. Esto proporciona información importante sobre cómo funcionan las proteínas y cómo evolucionan los genes con el tiempo».
Para David Adams, otro de los autores del trabajo del instituto británico, «la fuerte conexión entre variantes nocivas y cáncer en grandes estudios sugiere que este enfoque de la clasificación de variantes podría ser una herramienta valiosa en medicina personalizada y prevención del cáncer. Pretendemos ampliar esta técnica a muchos otros genes, con el objetivo de cubrir todo el genoma humano en la próxima década a través del Atlas of Variant Effect».
«Estos nuevos datos serán de gran utilidad para que los laboratorios de diagnóstico comprendan mejor los cambios en el gen RAD51C que identificamos en las pruebas genéticas clínicas en pacientes con cáncer y sus familiares —explica Clare Turnbull, responsable clínica del estudio, catedrática de Genética Traslacional del Cáncer en el Instituto de Investigación Oncológica de Londres y asesora en Genética Clínica del Cáncer en la Fundación Royal Marsden del NHS. Y concluye—: Los datos del ensayo nos ayudarán a concluir qué cambios genéticos son perjudiciales y cuáles son inocentes. Esto nos facilita la toma decisiones sobre qué pacientes podrían beneficiarse de la oferta de un cribado adicional del cáncer de mama y de la cirugía preventiva de los ovarios».
Información facilitada por el Grupo de Comunicación del Wellcome Sanger Institute
Fuente: R. Olvera-León et al. High-resolution functional mapping of RAD51C by saturation genome editing. Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.039
