Científicos implican a 60 genes en las cardiopatías congénitas

Un estudio sin precedentes revela el papel de sesenta genes en las cardiopatías congénitas, y además desvela conexiones sorprendentes con el autismo y otros trastornos del neurodesarrollo. La genética del corazón infantil, al descubierto.

Por Enrique Coperías

La presencia de alteraciones estructurales del corazón producidas por defectos en la formación del mismo durante el periodo embrionario ocurre en el 1% de los recién nacidos.  Foto: Lemniscate L.

Las cardiopatías congénitas son un grupo de enfermedades del corazón causadas por alteraciones estructurales que se originan durante el desarrollo embrionario.

Aunque en la mayoría de los casos su origen es multifactorial y aún no del todo conocido, los casos atribuibles a una mutación genética específica son poco frecuentes. La probabilidad de recurrencia en hijos posteriores es, en general, baja, ya que se sitúa entre el 3% y el 5%, aunque puede variar según el tipo de cardiopatía.

Estas anomalías del corazón afectan aproximadamente al 1 % de los recién nacidos vivos, y presentan una gran diversidad, por lo que suelen clasificarse en tres grupos principales. El primero incluye los cortocircuitos izquierda-derecha, en los que se produce una comunicación anómala entre las cavidades cardíacas que permite el paso de sangre de la circulación sistémica a la pulmonar (como ocurre en la comunicación interauricular, la comunicación interventricular o el ductus arterioso persistente).

Sesenta genes mutantes que pueden afectar al corazón

Por su parte, las lesiones obstructivas dificultan la salida de sangre desde el corazón hacia el resto del cuerpo, como sucede en la estenosis aórtica, la estenosis pulmonar y la coartación de aorta). El tercer grupo engloba a las cardiopatías congénitas cianóticas, que impiden una oxigenación adecuada de la sangre, lo que provoca cianosis (coloración azulada de labios y uñas). Entre estas cardiopatíasdestacan la transposición de grandes vasos, la tetralogía de Fallot y la anomalía de Ebstein.

A pesar de que laas cardiopatías congénitas son uno de los defectos congénitos más comunes, su origen genético ha sido durante mucho tiempo un enigma. Ahora, un nuevo estudio realizado en más de 11.000 niños con cardiopatías congénitas ha identificado sesenta genes que mutan en estos pacientes con una frecuencia significativamente mayor de lo que se esperaría por azar.

Este estudio forma parte del Consorcio de Genómica Cardiaca Pediátrica (PCGC), una iniciativa multiinstitucional financiada por el Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y Sangre de los NIH, cuyo objetivo es identificar las causas genéticas de la cardiopatía coronaria y comprender las relaciones entre factores genéticos, características clínicas y resultados en personas con esta condición. 

Genes vinculados a problemas del corazón y al autismo

Los resultados, publicados en PNAS, revelan un complejo panorama genético: más de la mitad de los genes identificados se asociaron a defectos cardíacos específicos, como la tetralogía de Fallot.

Otras mutaciones se vincularon con diversos subtipos de cardiopatías congénitas y con trastornos del neurodesarrollo, como el autismo. Algunas mutaciones se originaron espontáneamente (de novo), mientras que otras fueron heredadas de padres clínicamente asintomáticos.

Estos hallazgos aportan nuevos conocimientos sobre la arquitectura genética de la cardiopatía congénita, y tienen implicaciones en el cribado prenatal y la detección precoz del riesgo de enfermedad cardíaca.

Más de la mitad de los sesenta genes identificados se asocian a defectos cardíacos específicos, como la tetralogía de Fallot. Imagen generada con DALL-E

Mejora del diagnóstico y del pronóstico

«Muchos de estos resultados son sorprendentes y tienen implicaciones para las familias», afirma Richard Lifton, jefe del Laboratorio de Genética y Genómica Humanas y presidente de la Universidad Rockefeller, y autor principal del estudio. Y añade en un comunicado de su universidad—: Estos hallazgos ofrecen una comprensión más profunda de la biología del desarrollo cardíaco. Con esta información, los médicos pueden realizar un análisis genético en niños con cardiopatía congénita para mejorar el diagnóstico, el pronóstico y estimar el riesgo en futuros embarazos».

El PCGC ya había encontrado evidencia de que las mutaciones de novo explicaban alrededor del 9% de los casos de cardiopatía congénita, pero solo se habían identificado unos pocos genes específicos.

Los sesenta genes ahora implicados representan aproximadamente el 60 % de esta señal genética. Además, otro 5% de los casos se atribuye a mutaciones heredadas de padres sin signos clínicos de una enfermedad del corazón congénita.

La cromatina, en juego

Otro artículo del Consorcio de Genómica Cardiaca Pediátrica publicado este mes muestra que las mutaciones recesivas, que causan enfermedad solo cuando ambas copias del gen están alteradas, contribuyen a cerca del 2% de los casos.

«Nos sorprendió la baja frecuencia con que los genotipos recesivos contribuyen a la cardiopatía congénita en nuestra cohorte —comenta Martina Brueckner, autora principal y catedrática de Pediatría y Genética en la Universidad de Yale. Y añade—: La excepción se dio en niños producto de uniones consanguíneas, que presentaban casi siete veces más probabilidades de tener una causa recesiva de la enfermedad, así como en aquellos con defectos relacionados con la asimetría corporal izquierda-derecha».

Curiosamente, diez de los sesenta genes implicados están relacionados con la modificación de la cromatina. Entre ellos, se incluyen mutaciones en genes que codifican enzimas que modifican proteínas histónicas o que reconocen estas proteínas una vez modificadas.

Padres portadores asintomáticos

«El fallecido C. David Allis, de la Universidad Rockefeller, vinculó la modificación de histonas con la regulación de la expresión génica — dice Lifton. Y añade—: La alta frecuencia de mutaciones en esta vía, tanto en la cardiopatía congénita como en el autismo y otras enfermedades congénitas, demuestra la importancia de sus descubrimientos».

Una revelación importante de la nueva investigación fue que aproximadamente la mitad de la carga genética en este estudio se debió a mutaciones heredadas, no a mutaciones de novo. En la mayoría de los casos, los padres no mostraban signos clínicos de la enfermedad, pero en algunas familias, varios hijos heredaron la misma mutación y desarrollaron la patología.

Aun así, el riesgo exacto sigue siendo incierto. La observación frecuente de penetrancia incompleta sugiere que otros factores genéticos o ambientales también influyen en la aparición de la enfermedad. Dicho de una forma más sencilla: tener la mutación no garantiza que se desarrolle la cardiopatía, porque hay otros elementos que también influyen.

Mutaciones en el gen NOTCH1

El equipo descubrió que 33 genes tenían una fuerte asociación con un solo subtipo de cardiopatía congénita, mientras que otros contribuían a un amplio espectro de enfermedades cardíacas.

Las mutaciones en el gen NOTCH1 fueron especialmente notables por su variabilidad: aquellas que alteran los aminoácidos de cisteína necesarios para el correcto plegamiento de los dominios EGF —pequeñas secuencias de proteínas que ayudan a las células a comunicarse entre sí, especialmente durante el desarrollo— se asociaron fuertemente a la tetralogía de Fallot y otros defectos conotruncales, esto es, malformaciones del corazón que afectan la salida de sangre desde el corazón hacia los grandes vasos (aorta y arteria pulmonar).

Sin embargo, las mutaciones truncantes en el gen NOTCH1 se relacionaron con una gama mucho más amplia de fenotipos de cardiopatías congénitas.

37 genes intrigantes

«Las mutaciones en ciertos genes casi siempre provocan una forma de cardiopatía congénita, como un reloj —explica Lifton—. Por qué otros genes pueden dar lugar a múltiples formas distintas de la enfermedad sigue siendo un misterio».

Igualmente sorprendente fue el hallazgo de que 37 genes vinculados a la cardiopatía congénita también predicen trastornos del neurodesarrollo, como el autismo, mientras que otros no. Algunos de estos genes ya se habían relacionado de forma independiente con el trastorno del espectro autista.

Con la colaboración de Junyue Cao, jefe del Laboratorio de Genómica de Células Individuales y Dinámica de Poblaciones en Rockefeller, se descubrió que mutaciones en genes como MYH6 casi nunca causan síntomas extracardíacos y se expresan exclusivamente en el corazón o vasos sanguíneos durante el desarrollo, mientras que los genes implicados en múltiples órganos se expresan ampliamente, incluso en el cerebro.

Análisis STRING —una herramienta bioinformática que permite visualizar interacciones entre proteínas, mostrando cómo se conectan y colaboran en distintas funciones celulares— de 60 genes significativos en la cardiopatía coronaria. Los genes no implicados previamente en la cardiopatía coronaria humana que tienen al menos un borde se indican con una estrella roja. Cortesía: Laboratory of Human Genetics and Genomics at The Rockefeller University

La utilidad del cribado genético

Estos hallazgos tienen importantes implicaciones clínicas. Por ejemplo, podrían transformar los protocolos de cribado de trastornos del neurodesarrollo. «La intervención temprana puede mejorar los resultados en casos de autismo —señala Brueckner. Y continúa—: Dado que la cardiopatía congénita es detectable al nacer, los médicos podrían usar esta información para identificar a los niños con alto riesgo en las primeras semanas de vida, mucho antes de que surjan problemas neurocognitivos, cuando las posibilidades de intervención son mayores».

Además, los resultados destacan la utilidad del cribado genético sistemático en pacientes con cardiopatía congénita. Aunque todos los niños del estudio ya habían sido diagnosticados clínicamente, aproximadamente un tercio portaba mutaciones en genes asociados a síndromes genéticos conocidos, muchos de los cuales no se diagnosticaron clínicamente por la ausencia de algunos rasgos característicos.

Sin pruebas genéticas, podrían pasar desapercibidos trastornos del neurodesarrollo o problemas cardíacos tratables como las arritmias.

«En el contexto del coste total de la atención a niños con estas formas graves de cardiopatía congénita, que típicamente requieren intervención quirúrgica y otros cuidados, el precio en rápido descenso de la secuenciación del ADN para determinar el perfil genético se está convirtiendo en un gasto casi insignificante —afirma Lifton. Y concluye—: Pero la gran ventaja potencial de realizar estos diagnósticos de forma temprana es que los médicos podrán anticiparse a los problemas y, con suerte, intervenir para lograr mejores resultados».▪️

• Información facilitada por la Universidad Rockefeller

• Fuente: M.C. Sierant, S. C. Jin, K. Bilguvar, S. U. Morton, W. Dong, W. Jiang, Z. Lu, B. Li, F. López-Giráldez, I. Tikhonova, X. Zeng, Q. Lu, J. Choi, J. Zhang, C. Nelson-Williams, J. R. Knight, H. Zhao, J. Cao, S. Mane, & R. P. Lifton. Genomic analysis of 11,555 probands identifies 60 dominant congenital heart disease genes. PNAS (2025). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2420343122