La edición de genes logra «borrar» el cromosoma extra del síndrome de Down

Científicos consiguen eliminar la copia extra del cromosoma 21 en células con síndrome de Down mediante la técnica de cortapega genético CRISPR-Cas9, un avance que en el futuro podría revolucionar el tratamiento de trastornos causados por un número anormal de cromosomas y mejorar la calidad de vida de las personas con trisomía 21.

Por Enrique Coperías

A pesar de las limitaciones del nuevo avance biomédico, los investigadores creen que el cortapega genético podrían refinarse y aplicarse a terapias celulares para corregir la trisomía 21, y sentar las bases para tratamientos personalizados que mejoren la calidad de vida de las personas con síndrome de Down. Cortesía: Nathan Anderson

Un equipo de científicos ha logrado un avance importante en la investigación del síndrome de Down mediante la edición genética. Utilizando la tecnología CRISPR-Cas9, los investigadores han demostrado que es posible eliminar la copia extra del cromosoma 21 en células humanas, una anomalía que causa esta condición.

Este hallazgo representa un paso significativo hacia el desarrollo de posibles tratamientos para corregir la trisomía 21 o síndrome de Down a nivel celular.

Conocida vulgarmente como cortapega genético, la tecnología CRISPR-Cas9 es una herramienta de edición genética que permite modificar el ADN de manera precisa y eficiente. Se basa en un sistema natural de defensa bacteriana contra los virus, en el que las bacterias utilizan unas secuencias llamadas CRISPR como una especie de memoria genética para reconocer y atacar material genético invasor.

El sistema incluye la enzima Cas9, que actúa como unas tijeras moleculares capaces de cortar el ADN en ubicaciones específicas determinadas por una guía de ARN complementaria a la secuencia objetivo. Esta capacidad de cortar el ADN permite eliminar, insertar o modificar genes de manera dirigida, lo que ha revolucionado la biotecnología y la medicina, con aplicaciones potenciales en la corrección de enfermedades genéticas, la mejora de cultivos y la investigación biomédica.

Detectable antes del nacimiento

El síndrome de Down es causado por la presencia en el ADN nuclear de una tercera copia del cromosoma 21, y es la anomalía cromosómica más común en humanos, con una incidencia aproximada de 1 por cada 700 nacimientos.

Las personas con síndrome de Down suelen presentar una serie de características físicas y desafíos en el desarrollo cognitivo, así como un mayor riesgo de padecer ciertos problemas de salud, como enfermedades cardíacas congénitas, trastornos del sistema inmunológico y problemas gastrointestinales.

Aunque en las últimas décadas se han perfeccionado los métodos de diagnóstico prenatal y preimplantacional, que permiten detectar la trisomía 21 antes del nacimiento, hasta ahora no existía una estrategia efectiva para eliminar la causa genética de la afección. Esto se debe en gran parte a la complejidad de borrar un cromosoma completo sin afectar a la viabilidad de las células.

La técnica CRISPR-Cas9 y su enfoque de precisión

El equipo de investigadores, liderado por Ryotaro Hashizume, del Departamento de Patología y Biología de la Matriz, en la Facultad de Medicina de la Universidad de Mie (Japón), ha utilizado una innovadora estrategia basada en la tecnología CRISPR-Cas9 para eliminar de manera específica la copia extra del cromosoma en células pluripotentes inducidas (iPS) y fibroblastos de la piel.

Recordemos que las iPS son células adultas reprogramadas para recuperar la capacidad de convertirse en cualquier tipo de célula del cuerpo, similares a las células madre embrionarias. Los científicos las obtienen mediante la introducción de factores específicos que reactivan su pluripotencia, esto es, la capacidad de una célula para diferenciarse en cualquier tipo de célula del organismo, excepto en tejidos extraembrionarios como la placenta.

Esta habilidad de las células pluripotentes inducidas las convierte literalmente en un objeto de deseo de la medicina regenerativa, la investigación de un amplio abanico de enfermedades y el desarrollo de terapias personalizadas.

Unas tijeras moleculares que solo cortan la copia del cromosoma extra

A diferencia de enfoques previos, que solo conseguían eliminar cromosomas de manera indiscriminada, este nuevo estudio, publicado en la revista PNAS Nexus, ha desarrollado un método de selección de alelos capaz de identificar y eliminar únicamente la copia supernumeraria sin afectar las dos copias heredadas de los progenitores.

Hay que decir que un alelo es una versión alternativa de un mismo gen que puede ocupar un lugar específico en un cromosoma y determinar variaciones en una característica hereditaria.

Para lograrlo, los investigadores diseñaron una secuencia específica de CRISPR-Cas9 que reconoce y corta solo la tercera copia del cromosoma 21, preservando la información genética esencial. Este procedimiento es posible gracias a un método de faseo haplotípico que permite distinguir entre los tres cromosomas presentes en el juego cromosómico y seleccionar cuál debe ser eliminado.

Genes reparadores en posición «off»

Al combinar múltiples cortes en el cromosoma objetivo, el sistema aumenta la probabilidad de que sea eliminado del núcleo celular, la caja fuerte donde se guarda nuestro ADN.

Además, los investigadores descubrieron que al inhibir temporalmente ciertos genes involucrados en la reparación del ADN, como los genes POLQ y LIG4, la eficiencia del proceso aumentaba significativamente. Esto se debe a que al reducir la capacidad de reparación del ADN, se fomenta la pérdida del cromosoma dañado en lugar de su restauración, favoreciendo así la eliminación del cromosoma extra que causa la trisomía del cromosoma 21.

Más allá de la eliminación del cromosoma, los investigadores observaron que este procedimiento tiene efectos directos en la expresión génica —el proceso por el cual la información de un gen se convierte en un producto funcional, como una proteína o ARN— y los fenotipos celulares, esto es, las características observables de una célula, como su forma, función y comportamiento, determinadas por su información genética y el ambiente.

Al rescate de los cromosomas

El rescate cromosómico, como lo llaman los científicos japoneses,, permitió restaurar de manera reversible los patrones de expresión génica y mejorar las características celulares alteradas por la trisomía 21.

Por ejemplo, el estudio demostró que las células corregidas presentaban una mejora en su tasa de proliferación y una reducción en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), un tipo de moléculas que puede causar daño celular y que está asociado a problemas de disfunción mitocondrial en las personas con síndrome de Down.

Además, los resultados indicaron que la eliminación del cromosoma extra también es posible en células diferenciadas y en células no divisibles, lo que sugiere que en el futuro podría explorarse su aplicación en tejidos más complejos, como el nervioso (neuronas y células gliales).

Esta capacidad de eliminar el cromosoma 21 en células no proliferativas representa un avance importante, ya que la mayoría de las células del cuerpo humano son células diferenciadas.

En este gráfico puede apreciarse los pasos basados en la tecnología CRISPR-Cas9 para elimininar de forma precisa y eficaz el cromosoma extra presente en las células de las personas con síndrome de Down. Cortesía: Editage

Posible aplicación futura en la medicina personalizada

Aunque el estudio representa un avance importante en el campo de la edición genética, la técnica aún no está lista para su aplicación en seres humanos. Actualmente, el procedimiento puede provocar alteraciones no deseadas en los cromosomas que se conservan tras la limpia, lo que representa un desafío para su uso seguro en tratamientos médicos.

Otro obstáculo es el desarrollo de un método eficaz para aplicar esta estrategia en tejidos específicos sin provocar daños colaterales o modificaciones genéticas no deseadas.

A pesar de estas limitaciones, los investigadores sugieren que, con el tiempo, estos métodos podrían refinarse y aplicarse a terapias celulares para corregir la trisomía 21 en células madre destinadas a terapias regenerativas. Esto podría sentar las bases para futuras aplicaciones en la medicina personalizada, enfocadas en mejorar la calidad de vida de las personas con síndrome de Down mediante la corrección de las alteraciones celulares responsables de los síntomas característicos de la afección.

Retos y oportunidades de la edición genética en aneuploidías

Este enfoque de edición genética no solo podría aplicarse a la trisomía 21, sino también a otras condiciones causadas por aneuploidías, es decir, la presencia de un número anormal de cromosomas en las células. Si bien los tratamientos actuales para el síndrome de Down están centrados en la gestión de los síntomas, este estudio ofrece una nueva perspectiva al abordar la causa genética subyacente de la condición.

Sin duda alguna, el CRISPR-Cas9 ha demostrado ser una herramienta poderosa para modificar el ADN, y su capacidad para eliminar cromosomas enteros abre la puerta a una nueva era de investigación en el campo de las terapias genéticas. Ahora bien, el uso seguro y eficaz de esta técnica requerirá una comprensión más profunda de los mecanismos celulares que determinan la reparación o eliminación de cromosomas dañados.

Hashizume y sus colegas destacan la importancia de desarrollar métodos adicionales que no dependan de la introducción de roturas en el ADN, como enfoques epigenéticos que permitan la inactivación del cromosoma sin necesidad de eliminarlo físicamente. Estos métodos podrían ofrecer soluciones más seguras y menos invasivas para tratar condiciones como el síndrome de Down. ▪️

• Información facilitada por PNAS Nexus

• Fuente: Ryotaro Hashizume, Sachiko Wakita, Hirofumi Sawada, Shin-ichiro Takebayashi, Yasuji Kitabatake, Yoshitaka Miyagawa, Yoshifumi S Hirokawa, Hiroshi Imai, Hiroki Kurahashi. Trisomic rescue via allele-specific multiple chromosome cleavage using CRISPR-Cas9 in trisomy 21 cells. PNAS Nexus (2025). DOI: https://doi.org/10.1093/pnasnexus/pgaf022