Científicos piratean la puerta de las células para impulsar nuevos fármacos contra el cáncer
Un inesperado hallazgo en la biología celular podría cambiar el futuro de la medicina. Científicos descubren cómo «hackear» una proteína clave para hacer que los nuevos fármacos contra el cáncer penetren mejor en las células.
Por Enrique Coperías
Vista artística de una célula con su membrana semiabierta como una puerta futurista. A través de ella, moléculas brillantes simbolizan la entrada de nuevos fármacos, guiados por la proteína CD36, representada como un portal molecular en la superficie celular. Imagen generada con DALL-E
En el orbe de la medicina moderna, uno de los grandes desafíos radica en lograr que los fármacos lleguen de manera eficaz al interior de las células. Esta dificultad es especialmente grave cuando hablamos de las nuevas generaciones de medicamentos, compuestos de gran tamaño y complejidad estructural, que rompen las reglas tradicionales sobre cómo una molécula debe comportarse para atravesar una membrana celular.
Ahora, un estudio publicado en la revista Cell ofrece una solución fascinante: una proteína llamada CD36 puede actuar como una puerta secreta que permite la entrada de estos medicamentos.
Hasta ahora, sabíamos que la mayoría de los fármacos cruzan las membranas celulares por un proceso conocido como difusión pasiva. Básicamente, si un medicamento es lo bastante pequeño (menor de 500 daltones) y lipofílico, o sea, soluble en grasa, puede deslizarse a través de la barrera celular como quien atraviesa una calle tranquila. Esta idea se resume en la llamada regla de los cinco o Ro5.
La nueva generación de fármacos «gigantes»
En farmacología, la regla de los cinco es un conjunto de criterios que indican que, para que un fármaco sea absorbido eficazmente por el organismo mediante difusión pasiva, debe cumplir ciertas características: no superar cinco enlaces de hidrógeno donadores, no tener más de diez aceptores de hidrógeno, tener un peso molecular inferior a 500 daltones y una lipofilicidad menor de 5.
En resumen, es una guía que ayuda a predecir si un compuesto tiene buenas propiedades para ser un medicamento oral.
Sin embargo, la medicina contemporánea ha ido más allá. Moléculas como los PROTAC —unos innovadores fármacos diseñados para destruir proteínas específicas dentro de las células— tienen pesos moleculares que superan con creces los 800 daltones y poseen estructuras altamente polares.
Sorprendentemente, muchos de estos compuestos no solo logran entrar en las células, sino que además son muy eficaces. Pero, ¿cómo lo consiguen?
La proteína CD36, protagonista del sabotaje celular
El equipo liderado por Zhengyu Wang, en colaboración con instituciones como la Universidad Duke, la UT Health San Antonio y la Universidad de Arkansas, ha encontrado la respuesta. Para ello, diseñaron versiones especiales de los PROTAC marcadas con biotina, que actuaban como anzuelos para capturar proteínas de la membrana celular.
De todas las proteínas detectadas, la CD36 resultó ser la protagonista: esta proteína no solo se unía a los compuestos, sino que además los transportaba al interior celular mediante endocitosis, un mecanismo por el cual la célula envuelve y engulle moléculas del exterior.
La importancia del hallazgo no puede ser subestimada, advierte Wang. Cuando los investigadores eliminaron la CD36 en células de cáncer de próstata y mama, los PROTAC perdieron gran parte de su capacidad para penetrar en las células y destruir sus objetivos proteicos.
Una potencia multiplicada por veintitrés
Sin embargo, al reintroducir la CD36, la eficacia de los medicamentos se restauró. Los datos también mostraron que, al aprovechar esta ruta, se lograba introducir de 7,7 a 22,3 veces más medicamento en las células, lo que aumentaba sin lugar a dudas la potencia del tratamiento hasta veintitrés veces, sin que ello afectara a la solubilidad ni a la estabilidad de los compuestos.
Además, el fenómeno no se limita a los PROTAC. Otros fármacos grandes o polares como la rapamicina, el navitoclax y la doxorrubicina también dependen de la CD36 para su absorción celular. Esto sugiere que la CD36 podría ser una clave para el éxito de muchos medicamentos que hasta ahora eran considerados inviables por su tamaño.
Este descubrimiento abre una nueva estrategia llamada química medicinal endocítica o CEMC. La idea consiste en modificar los fármacos para que se unan mejor a la CD36, favoreciendo así su absorción activa mediante endocitosis, en lugar de confiar en la difusión pasiva.
En palabras de Wang, esto permitiría desarrollar medicamentos grandes y complejos sin sacrificar su solubilidad en agua o su estabilidad química, dos características cruciales para que un fármaco sea clínicamente eficaz.
El nuevo diseño de fármacos mejora la absorción de grandes moléculas contra el cáncer. Cortesía: Duke University School of Medicine
Más eficaces contra el cáncer
Para probar esta estrategia, los investigadores rediseñaron varios PROTAC, añadiéndoles pequeños grupos químicos que mejoraban su unión a la CD36. El resultado fue contundente: estos nuevos compuestos mostraron una absorción celular mucho mayor, una degradación proteica más eficiente y una actividad antitumoral más potente, tanto en cultivos celulares como en modelos de ratones con cáncer.
En particular, una versión mejorada del PROTAC MZ1 logró eliminar tumores en ratones con una rapidez y eficacia muy superiores a las del compuesto original. Y lo que no es moco de pavo: sin generar efectos secundarios relevantes como es la habitual pérdida de peso.
Según Hui-Kuan Lin, profesor de biología del cáncer en la Universidad Duke y uno de los autores principales del estudio, «este descubrimiento es importante porque podría rescatar muchos medicamentos que antes se consideraban inutilizables debido a su mala absorción, y convertirlos en tratamientos clínicamente efectivos contra enfermedades».
Esta afirmación destaca la trascendencia potencial del hallazgo para todo el campo de la farmacología.
Una proteína presente en numerosos tipos de células
«Durante décadas se pensó que moléculas de este tamaño no podían atravesar las membranas celulares eficazmente, ya que se desconocía el proceso de captación endocítica de compuestos químicos —explica Hong-Yu Li, profesor de Química Medicinal en la Universidad de Texas. Y añade—: Gracias a la combinación de química y biología, hemos identificado a la CD36 como el transportador clave, y hemos optimizado los medicamentos para que interactúen mejor con esta proteína».
Otra característica relevante es que la CD36 está ampliamente presente en numerosos tejidos humanos, como el intestino, la piel, los pulmones, los ojos y hasta en ciertas células cerebrales. Esto implica que la estrategia podría ser aplicable no solo para tratar el cáncer, sino también para diseñar terapias contra enfermedades neurológicas, infecciones y otros problemas médicos donde se necesite llevar grandes moléculas al interior celular.
De hecho, los PROTAC no son solo herramientas contra el cáncer. También están en fase de desarrollo para tratar enfermedades neurodegenerativas, como el párkinson y el alzhéimer, donde la destrucción selectiva de proteínas dañinas podría marcar una enorme diferencia.
Contra los tumores de mama
Actualmente, ocho medicamentos basados en los PROTAC se están probando en ensayos clínicos, incluido uno que ya se encuentra en fase 3 como tratamiento de primera línea para eliminar los receptores de estrógeno en tumores de mama.
«Desde que los PROTAC degradan la proteína objetivo en lugar de simplemente inhibir su función, se espera que ofrezcan una eficacia más potente y reduzcan la posibilidad de resistencia a los medicamentos», señala Lin.
Zhiqiang Qin, coautor del estudio y profesor de Patología en la Universidad de Arkansas, resalta que los resultados obtenidos fueron reproducidos de manera independiente en los diferentes laboratorios participantes, lo que viene a reforzar la robustez de las conclusiones del estudio publicado en Cell.
Terapias más potentes, específicas y seguras
Eso sí, como advierten los propios investigadores, estos hallazgos deben aún ser validados en ensayos clínicos más amplios antes de que la estrategia pueda ser adoptada en medicamentos que se administren rutinariamente a pacientes.
Además del impacto inmediato en la lucha contra el cáncer, este avance redefine los límites del diseño farmacológico. Durante décadas, el tamaño molecular ha sido una barrera casi insalvable para muchas moléculas prometedoras. Con esta nueva estrategia de hijacking, esto es aprovechamiento, de la endocitosis mediada por la CD36, muchas de esas moléculas podrán finalmente ser consideradas candidatas viables para el desarrollo de medicamentos.
En definitiva, la CD36, una proteína hasta ahora relativamente poco destacada más allá del transporte de grasas, se revela como una pieza clave en el puzzle de cómo grandes medicamentos pueden alcanzar su objetivo dentro de las células. Esta puerta secreta podría abrir una nueva era en la medicina personalizada, al hacer posible tratar enfermedades actualmente incurables con terapias más potentes, específicas y seguras.
Este es un recordatorio de que, a veces, los grandes avances científicos no solo consisten en inventar nuevos compuestos, sino en entender mejor los mecanismos naturales del cuerpo y aprender a utilizarlos a nuestro favor. ▪️
Información facilitada por la Universidad Duke
Fuente: Wang, Zhengyu et al. CD36-mediated endocytosis of proteolysis-targeting chimeras. Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.036
