Identificado el factor que impulsa los genes causantes del cáncer de próstata
Una proteína que se sabía que desempeñaba un papel importante en el cáncer avanzado resulta ser fundamental en las primeras etapas del desarrollo de los tumores malignos.
Por Nicole Fawcett
En España, fallecen aproximadamente 6.000 varones cada año a consecuencia de este tumor. Tres de cada cuatro de los tumores de cáncer de próstata localizados se curan. Imagen generada con DALL-E
Investigadores del Rogel Cancer Center de la Universidad de Míchigan, en Estados Unidos, han descubierto una razón clave por la que una proteína típicamente normal se altera y se pone a disposición de las células cancerosas.
Han descubierto que la proteína NSD2 altera la función del receptor de andrógenos, un importante regulador del desarrollo normal de la próstata, una glándula sexual del tamaño de una nuez que ayuda a producir el semen, el fluido lechoso que transporta los espermatozoides desde los testículos hasta el pene cuando eyacula el hombre.
Cuando el receptor de andrógenos se une a NSD2 provoca una rápida división y crecimiento celular que conduce al cáncer de próstata, el tumor más frecuente en varones y la tercera causa de muerte por cáncer en varones, por detrás del cáncer de pulmón y de colon. En España, fallecen aproximadamente 6.000 varones cada año a consecuencia de este tumor.
El estudio, publicado en Nature Genetics, puede abrir las puertas a una nueva forma de combatir terapéuticamente el cáncer de próstata, ya que los resultados de la investigación ilustran un fenómeno desconocido hasta ahora. La función normal del receptor de andrógenos es definir el desarrollo de la próstata. Indica a las células que dejen de crecer y permite que la próstata se desarrolle normalmente. Pero en el cáncer, el receptor de andrógenos hace lo contrario: indica a las células que sigan creciendo e impulsen el desarrollo del tumor maligno.
Un receptor celular que se pasa al bando de los malos
«Nuestro estudio es una de las primeras explicaciones moleculares de esta dualidad funcional del receptor de andrógenos —explica el primer autor del estudio Abhijit Parolia, profesor de Patología en Michigan Medicine. Y añade—: NSD2 es un colaborador específico del cáncer a través del receptor de andrógenos, que esencialmente reconfigura su actividad para apoyar el desarrollo del cáncer de próstata».
Los investigadores comenzaron su investigación con un cribado genético CRISPR —un enfoque experimental a gran escala que facilita el descubrimiento de secuencias genéticas relacionadas con funciones o fenotipos específicos— para buscar cofactores —componentes necesarios para la acción de una enzima— implicados en el receptor de andrógenos y el cáncer de próstata.
Exploraron el enhanceosoma, un complejo de múltiples proteínas, incluidos factores de transcripción y otros factores epigenéticos, que se ensamblan en el ADN en sitios específicos para impulsar la expresión de los genes. Esto se contrastó con lo que se denomina neoenhanceosoma. Se trata de una maquinaria análoga, pero los factores de transcripción cancerígenos encuentran su camino, reorganizan el cuidadoso ensamblaje e impulsan la expresión de programas cancerígenos.
Cuando el receptor de andrógenos se une a la proteína NSD2, provoca una rápida división y crecimiento celular que conduce al cáncer de próstata. Crédito: Estudio Ella Maru
El receptor de andrógenos suele situarse a lo largo de una línea específica de sitios dentro del ADN. Cuando NSD2 está presente, reordena el lugar donde el receptor de andrógenos «enhanceosome» se asienta en el ADN, colocándolo junto a sitios ocupados por genes y conductores cancerígenos conocidos.
«Se trata de la maquinaria que rodea a los genes que sabemos que intervienen en el desarrollo del cáncer de próstata, como el receptor de andrógenos, ERG y FOXA1 —comenta Arul M. Chinnaiyan, director del Centro de Patología Traslacional de Michigan y coautor principal del estudio. Y continúa—: Todos ellos utilizan esta maquinaria para regular la expresión oncogénica. Ahora estamos trabajando para dirigirnos indirectamente a los genes de interés que afectan a estos componentes epigenéticos, como la NSD2».
Al silenciar la proteína NSD2, las células vuelven a la normalidad
Los investigadores descubrieron que la proteína NSD2 se expresa en las células de cáncer de próstata, pero no en las normales. Hasta ahora se sabía que NSD2 intervenía en el cáncer de próstata metastásico. Este es el primer estudio que demuestra que es fundamental en la fase más temprana del desarrollo de este tumor maligno, que, debido al uso generalizado de la determinación en sangre del PSA (antígeno prostático específico), la gran mayoría de los casos se diagnostican en fases localizadas y tienen opción de recibir un tratamiento curativo con cirugía o radioterapia.
El equipo utilizó varios métodos para silenciar o detener la expresión del NSD2 en células de cáncer de próstata, y descubrió que, al hacerlo, las células volvían a un estado más normal, lo que ralentizaba el crecimiento y la propagación de las células cancerosas, pero no eliminaba el cáncer. Descubrieron que una proteína relacionada, llamada NSD1, actúa junto con la NSD2.
Un compuesto que degrada tanto la NSD1 como la NSD2 destruyó con éxito las líneas celulares del cáncer de próstata. El degradante se dirigió específicamente a las células cancerosas sin afectar a las normales. Se necesitan más estudios para perfeccionar a este degradador, ya que la versión inicial no pudo trasladarse a un modelo de ratón.
«Al degradar NSD1 y NSD2, podemos atacar más directamente el cáncer y evitar el tejido sano —afirma Chinnaiyan. Y concluye—: Nuestro estudio sugiere que, si somos capaces de desarrollar agentes dirigidos a NSD1/2, podrían combinarse potencialmente con los antagonistas del receptor androgénico aprobados por la FDA —la Administración de Alimentos y Medicamentos estadounidense— y tener un efecto sinérgico en términos de tratamiento». ▪️
Información facilitada por la Michigan Medicine -Adaptación: Enrique Coperías / RexMolón Producciones
Fuente: Parolia, A., Eyunni, S., Verma, B.K. et al. NSD2 is a requisite subunit of the AR/FOXA1 neo-enhanceosome in promoting prostate tumorigenesis. Nature Genetetic (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-024-01893-6
