Las células cancerosas engañan al sistema inmunitario «colándole» sus mitocondrias
Un innovador estudio revela cómo las células cancerosas transfieren mitocondrias a las células inmunitarias, para así evadir el ataque de nuestras defensas. Este hallazgo podría transformar el enfoque de las terapias contra el cáncer.
Por Enrique Coperías
Investigadores de Japón descubren que la transferencia de mitocondrias de las células cancerosas a las células inmunitarias, junto a la reprogramación metabólica del microambiente tumoral, es una estrategia clave del cáncer para evadir la acción del sistema inmune. Cortesía: izhongweining from Openverse
El sistema inmunitario juega un papel esencial en la detección y eliminación de las células cancerosas. En primera línea de batalla están, por ejemplo, los linfocitos T, en especial los linfocitos T citotóxicos, que atacan directamente las células tumorales. También participan los linfocitos NK (natural killers), que destruyen células malignas sin necesidad de una activación previa. Además, los macrófagos y las células dendríticas desempeñan un papel clave en la identificación y presentación de los antígenos tumorales, un trabajo que facilita la activación de otras células inmunitarias.
Una de las estrategias terapéuticas en la batalla contra el cáncer se basa en usar las propias defensas del organismo para atacar a las células tumorales. Hablamos de la inmunoterapia, cuyo plan radica en entrenar a las células inmunitarias para que reconozcan y destruyan las células malignas.
Sin embargo, muchos cánceres logran evadir esta vigilancia mediante diversos mecanismos, lo que genera resistencia al tratamiento. Esto resalta la necesidad de comprender mejor los procesos moleculares que facilitan esta burla a los mecanismos de defensa del organismo.
Arremetida contra los linfocitos infiltrantes de tumores
El microentorno tumoral (TME), el espacio que rodea a un tumor, es crucial en las interacciones entre el cáncer y las células inmunitarias. Las células tumorales pueden modificar este hábitat a su favor. ¿Cómo? Sencillamente, debilitando a los linfocitos infiltrantes de tumores, también conocidos como TIL, que son las células inmunitarias encargadas de atacar al tumor.
Las mitocondrias, conocidas como las centrales energéticas de la célula, son los orgánulos responsables de producir energía para alimentar varios procesos celulares. Los biólogos saben desde hace tiempo que las mitocondrias juegan un papel clave en la reprogramación metabólica, tanto de las células cancerosas como de los linfocitos infiltrantes de tumores.
Sin embargo, lo que los biólogos no tienen del todo claro son los mecanismos precisos que subyacen en las alteraciones en el funcionamiento de estas centrales energéticas y su papel en la capacidad de las células cancerosas para eludir la acción del sistema inmunológico.
Trapicheo de mitocondrias
Ahora, un equipo de investigadores dirigido por el profesor Yosuke Togashi, de la Universidad de Okayama, en Japón, ha descubierto nuevos e interesantes aspectos sobre el rol de la disfunción mitocondrial en la evasión inmunológica del cáncer.
El equipo de Togashi, en colaboración con Tatsuya Nishi y Tomofumi Watanabe, de la misma universidad, así como con Hideki Ikeda, Katsushige Kawase y Masahito Kawazu, del Instituto de Investigación del Centro Oncológico de Chiba, ha identificado la transferencia mitocondrial —el paso de mitocondrias de una célula a otra— como un mecanismo clave al que recurren las células cáncerosas para evadir la respuesta inmunitaria.
Este hallazgo ha sido publicado en la revista Nature. «Hemos descubierto que la transferencia mitocondrial es uno de los mecanismos cruciales de evasión inmunológica —sentencia el profesor Togashi. Y añade—: Nuestra investigación aporta una nueva dimensión a la comprensión de cómo los tumores resisten a las respuestas inmunes, lo que podría abrir el camino para enfoques más integrales y personalizados en el tratamiento de distintos tipos de cáncer».
Daños peligrosos en el ADN mitocondrial
Recordemos que las mitocondrias poseen su propio ADN (ADNmt), que codifica, o sea, que dirige la síntesis, de proteínas esenciales para la producción y transferencia de energía. No obstante, el ADNmt es susceptible de sufrir daños, y las mutaciones en él pueden promover el crecimiento y la metástasis tumoral.
En este estudio, los investigadores, tras analizar los linfocitos infiltrantes de tumores de pacientes con cáncer, descubrieron que contenían las mismas mutaciones de ADNmt que las células tumorales. Otros análisis mostraron que estas alteraciones estaban relacionadas con estructuras mitocondriales anómalas y disfunciones en los TIL.
Generalmente, las mitocondrias dañadas en los linfocitos infiltrantes de tumores se eliminan mediante un proceso celular llamado mitofagia. Sin embargo, las mitocondrias transferidas desde las células cancerosas parecieron resistirse a este proceso de degradación.
Unos linfocitos (rojo) se unen a unas células cancerosas (verde). Cortesía: National Cancer Institute
Un nuevo enfoque terpéutico
En este sentido, Togashi y sus colegas descubrieron que los factores inhibidores de la mitofagia se transferían junto con las mitocondrias, lo que evita su destrucción en la nueva ubicación. Como consecuencia de esta táctica, los TIL experimentaron disfunción mitocondrial, lo que condujo a una disminución en la división celular, alteraciones metabólicas, aumento del estrés oxidativo y un deterioro en la respuesta inmunitaria.
En modelos de ratón, estos TIL disfuncionales también mostraron resistencia a los inhibidores de puntos de control inmunitario, un tipo de inmunoterapia que consiste en fármacos que bloquean las señales que impiden que las células inmunitarias ataquen al cáncer, ayudando así a que el sistema inmunológico reconozca y destruya las células tumorales.
El descubrimiento de la transferencia mitocondrial como un nuevo mecanismo de evasión inmunitaria abre nuevas posibilidades para mejorar los tratamientos contra el cáncer. El bloqueo de la transferencia mitocondrial podría potenciar la respuesta a la inmunoterapia, especialmente en pacientes con cánceres resistentes al tratamiento.
Tratamientos oncológicos a la carta
Las terapias contra el cáncer suelen ser costosas y tener efectos secundarios considerables, sobre todo cuando no son efectivas. Potenciar la inmunoterapia mediante la inhibición de la transferencia mitocondrial podría aliviar la carga del cáncer y mejorar los resultados en los pacientes.
«Los tratamientos contra el cáncer existentes no son eficaces en todos los casos, por lo que existe una necesidad urgente de terapias innovadoras que puedan superar los mecanismos de resistencia —dice el profesor Togashi. Y añade—: El desarrollo de fármacos que inhiban la transferencia mitocondrial entre las células cancerosas y las células inmunitarias podría mejorar la efectividad de las inmunoterapias, y ofrecer opciones de tratamiento personalizadas para los pacientes con cánceres resistentes a las terapias actuales».
Este hallazgo abre nuevas e interesantes perspectivas sobre la biología del cáncer y podría allanar el camino para terapias más efectivas en el futuro. Utilizando un marcador fluorescente, los investigadores rastrearon el movimiento de las mitocondrias entre las células tumorales y los linfocitos que las combaten.
Descubrieron así que las mitocondrias se transferían a través de conexiones directas entre células, llamadas nanotubos de membrana o citonemas, así como a través de vesículas extracelulares. Una vez dentro de los TIL, las mitocondrias derivadas de las células tumorales reemplazaron gradualmente a las mitocondrias originales de las células T. Esto provoca un estado denominado homoplasmia, en el cual todas las copias del ADNmt en la célula son idénticas. ▪️
Información facilitada por la Universidad de Okayama
Fuente: Ikeda, H., Kawase, K., Nishi, T. et al. Immune evasion through mitochondrial transfer in the tumour microenvironment. Nature (2025). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08439-0
