Un nuevo modelo identifica medicamentos que no deben tomarse juntos

Utilizando un algoritmo de aprendizaje automático, los investigadores son capaces de predecir interacciones entre fármacos que podrían interferir en su eficacia terapéutica.

Por Anne Trafton | MIT News

Crédito: Jose-Luis Olivares / MIT

Cualquier medicamento que se tome por vía oral debe atravesar el revestimiento del tracto digestivo. Las proteínas transportadoras que se encuentran en las células que recubren el tracto gastrointestinal ayudan en este proceso, pero para muchos medicamentos se desconoce cuál de esos transportadores utilizan para cruzar el tracto digestivo.

Identificar los transportadores utilizados por medicamentos específicos podría ayudar a mejorar el tratamiento del paciente, porque si dos medicamentos dependen del mismo transportador, pueden interferir entre sí y, por tanto, no deben prescribirse juntos.

Investigadores del MIT, del Hospital Brigham and Women's y de la Universidad de Duke han desarrollado una estrategia múltiple para identificar los transportadores utilizados por diferentes fármacos. Su enfoque, que utiliza tanto modelos de tejido como algoritmos de aprendizaje automático, ya ha revelado que un antibiótico comúnmente recetado y un anticoagulante pueden interferir entre sí.

“Uno de los desafíos al modelar la absorción es que los medicamentos están sujetos a diferentes transportadores. Este estudio trata sobre cómo podemos modelar esas interacciones, lo que podría ayudarnos a hacer que los medicamentos sean más seguros y eficaces, y predecir toxicidades potenciales que pueden haber sido difíciles de predecir hasta ahora”, dice Giovanni Traverso, profesor de Ingeniería Mecánica en el MIT, gastroenterólogo del Brigham and Women's Hospital y autor principal del estudio.

Los transportadores ayudan a que los medicamentos crucen el tracto digestivo.

Aprender más sobre qué transportadores ayudan a los medicamentos a pasar a través del tracto digestivo también podría ayudar a los desarrolladores de medicamentos a mejorar la capacidad de absorción de nuevos fármacos agregando excipientes que mejoren sus interacciones con los transportadores.

Los expostdoctorados del MIT Yunhua Shi y Daniel Reker son los autores principales del estudio, que aparece publicado en Nature Biomedical Engineering.

Estudios anteriores habían identificado varios transportadores en el tracto gastrointestinal que facilitan que los medicamentos pasen a través del revestimiento intestinal. Tres de los más utilizados, que fueron el foco del nuevo estudio, son BCRP, MRP2 y PgP.

Imagen conceptual generado con LimeWire AI Studio.

Para este estudio, Traverso y sus colegas adaptaron un modelo de tejido que habían desarrollado en 2020 para medir la absorbibilidad de un fármaco determinado. Esta configuración experimental, basada en tejido intestinal de cerdo cultivado en el laboratorio, se puede utilizar para exponer sistemáticamente el tejido a diferentes formulaciones de fármacos y medir cómo se absorben.

Para estudiar el papel de los transportadores individuales dentro del tejido, los investigadores utilizaron hebras cortas de ARN llamadas ARNip o ARN de silenciamiento, para anular la expresión de cada transportador. En cada sección de tejido, anularon diferentes combinaciones de transportadores, lo que les permitió estudiar cómo interactúa cada transportador con multitud de fármacos diferentes.

La doxiciclina, un antibiótico, podría interactuar con la warfarina, un anticoagulante de uso común.

"Hay algunas vías por las que el medicamento puede atravesar el tejido, pero no se sabe cuál. Podemos cerrar los caminos por separado para averiguar si, al cerrar uno en concreto, el fármaco sigue pasando. Si la respuesta es afirmativa, entonces no está utilizando esa vía", afirma Traverso.

Los investigadores analizaron con este sistema veintitrés fármacos de uso común, lo que les permitió identificar los transportadores utilizados por cada uno de ellos. A continuación, entrenaron un modelo de aprendizaje automático con esos datos y con los de varias bases de datos de fármacos. El modelo aprendió a predecir qué fármacos interactuarían con qué transportadores, basándose en las similitudes entre las estructuras químicas de los fármacos.

Utilizando este modelo, los investigadores analizaron un nuevo conjunto de veintiocho fármacos utilizados en la actualidad, así como 1.595 fármacos experimentales. El resultado fue casi dos millones de predicciones de posibles interacciones entremedicamentos. Entre ellos, se predijo que la doxiciclina, un antibiótico, podría interactuar con la warfarina, un anticoagulante de uso común.

También se predijo que la doxiciclina interaccionaría con la digoxina, que se utiliza para tratar la insuficiencia cardiaca, el levetiracetam, un anticonvulsivo, y el tacrolimus, un inmunosupresor.

Identificar interacciones.

Para probar esas predicciones, los investigadores observaron datos de unos cincuenta pacientes que habían estado tomando uno de esos tres medicamentos cuando les recetaron doxiciclina. Estos datos, que provienen de una base de datos de pacientes del Hospital General de Massachusetts y del Hospital Brigham and Women's, mostraron que cuando se administró doxiciclina a pacientes que ya tomaban warfarina, el nivel de esta última en el torrente sanguíneo de los pacientes aumentó y luego volvió a bajar después de que dejó de tomar doxiciclina.

Esos datos también confirmaron las predicciones del modelo de que la absorción de doxiciclina se ve afectada por la digoxina, el levetiracetam y el tacrolimus. Anteriormente solo se había sospechado que uno de esos medicamentos, el tacrolimus, interactuaba con la doxiciclina.

"Se trata de fármacos de uso habitual, y somos los primeros en predecir esta interacción utilizando este modelo acelerado in silico e in vitro— afirma Traverso. Y añade: Este tipo de enfoque te da la capacidad de entender las posibles implicaciones de seguridad de administrar estos fármacos juntos".

Además de identificar posibles interacciones entre medicamentos que ya están en uso, este enfoque también podría aplicarse a compuestos actualmente en desarrollo. Con esta tecnología, los farmacéuticos podrían ajustar la formulación de nuevas moléculas para evitar interacciones con otros fármacos o mejorar su capacidad de absorción.

Vivtex, una empresa de biotecnología cofundada en 2018 por el ex postdoctorado del MIT Thomas von Erlach, el profesor del Instituto MIT Robert Langer y Traverso para desarrollar nuevos sistemas de administración oral de fármacos, ahora está persiguiendo ese tipo de ajuste de fármacos.

• Información facilitada por el MIT

• Fuente: Shi, Y., Reker, D., Byrne, J.D. et al. Screening oral drugs for their interactions with the intestinal transportome via porcine tissue explants and machine learning. Nature Biomedical Engineering (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41551-023-01128-9