Un defecto en el transporte de las grasas explica una rara crisis metabólica que «paraliza» a los niños

Un equipo de científicos dilucida el mecanismo molecular del trastorno por deficiencia de TANGO2 (TDD), una enfermedad rara que provoca parálisis transitoria, crisis metabólicas y arritmias potencialmente mortales en la infancia.

Por Enrique Coperías

Un equipo de científicos de Barcelona ha desentrañado una de las claves moleculares implicadas en una enfermedad rara que afecta a la capacidad de los niños para producir energía. El hallazgo supone un rayo de esperanza para la detección precoz de la deficiencia de TANGO2 (TDD) y la búsqueda de una terapia que mejore la vida de los pacientes y sus familias. Imagen conceptual generada con DALL-E

Un equipo de investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona ha identificado un mecanismo molecular clave implicado en la llamada deficiencia de TANGO2 (TDD), una enfermedad rara que afecta a la capacidad del cuerpo para generar energía.

Aunque los genes TANGO fueron descubiertos en 2006, no fue hasta diez años después cuando se vinculó las mutaciones en uno de ellos, en concreto, el gen TANGO2, con esta enfermedad infantil.

Actualmente, se han identificado aproximadamente 110 pacientes con TDD en todo el mundo, once de ellos en España. Sin embargo, los expertos creen que la cifra real podría situarse entre 6.000 y 9.000 personas afectadas sin diagnosticar a nivel global.

Un problema metabólico que afecta al corazón y los músculos

Normalmente, cuando el cuerpo necesita más energía, las células agotan sus reservas de carbohidratos y comienzan a utilizar lípidos. Esto resulta crucial para el corazón, ya que la bomba vital obtiene entre el 60% y el 90% de su energía de los lípidos en las mitocondrias, las centrales energéticas que flotan en el interior de las células.

Los niños con deficiencia de TANGO2 presentan dificultades para satisfacer estas demandas energéticas, lo que provoca crisis metabólicas potencialmente mortales. Estos episodios se caracterizan por bajadas bruscas de glucosa en sangre, degradación muscular (rabdomiólisis) y arritmias cardíacas. Tales crisis suelen ser desencadenadas por estrés físico, como fiebre alta, infecciones virales y ayuno prolongado.

Debido a la rareza del trastorno por deficiencia de TANGO2, la mayoría de los médicos nunca han visto un caso, lo que hace que muchas familias dependan de intervenciones de urgencia, como inyecciones intravenosas de glucosa en hospitales.

Un descubrimiento clave en la bioquímica celular

«A veces, las familias descubren que su hijo o hija tiene TDD tras un incidente dramático —explica el profesor de investigación ICREA Vivek Malhotra, quien identificó los genes TANGO hace dos décadas, en una comunicado del CRG. Y añade—: En algunos casos, todo parece normal hasta que el cuerpo necesita mucha energía, momento en el que los músculos y el corazón no pueden seguir el ritmo».

En la última década, el equipo de Malhotra ha investigado la función del gen TANGO2 a nivel molecular y por qué su alteración genera síntomas tan graves. Recientemente, han demostrado que esta proteína, la TANGO2, está presente en las mitocondrias, lo que sugiere que juega un papel importante en la producción de energía.

Además, descubrieron que las células deficientes en TANGO2 acumulan más gotitas de grasa y generan un exceso de especies reactivas de oxígeno (ROS), moléculas inestables derivadas del oxígeno que pueden dañara las células, a las proteínas y al ADN, contribuyendo de este modo al estrés oxidativo. Esta situación deteriora los lípidos y los vuelve inutilizables.

Mitocondrias en células de pacientes con TDD en condiciones normales. Crédito: Agustín Luján/Centro de Regulación Genómica

Una lanzadera celular

En su última investigación, publicada el Journal of Cell Biology, los científicos del CRG han demostrado que TANGO2 se une directamente a la molécula de grasa conocida como acil-CoA, y la transporta, a modo de lanzadera, dentro de las células. Recodemos que el acil-CoA es una molécula clave en el metabolismo de los lípidos, ya que transporta y activa los ácidos grasos para su descomposición en las mitocondrias, donde se convierten en energía.

Para llegar a esta conclusión, Malhotra y sus colegas etiquetaron el TANGO2 con marcadores fluorescentes, una suerte de farolillos moleculares, para rastrear su movimiento dentro de las células.

Este descubrimiento arroja nueva luz sobre por qué se producen las crisis metabólicas en los pacientes con TDD. «TANGO2 atrapa las grasas y las prepara para su combustión. Las células de los pacientes con deficiencia de TANGO2 tienen una capacidad reducida para hacerlo, lo que las priva de los lípidos necesarios para obtener energía», explica el doctor Agustín Luján, primer autor del estudio y médico investigador postdoctoral en el CRG.

Terapia con vitamina B5

Uno de los pocos tratamientos disponibles para esta enfermedad consiste en la administración de altas dosis de vitamina B5, un nutriente esencial que favorece la producción de coenzima A.

«Aún no sabemos exactamente por qué la vitamina B5 ayuda a algunos pacientes a evitar crisis metabólicas, pero podría estar potenciando las vías de energía residual que TANGO2 normalmente regula», comenta el Dr. Luján.

Aunque la deficiencia de TANGO2 es una enfermedad rara, la investigación sobre cómo las células transportan grasas a los tejidos que las necesitan podría tener aplicaciones más amplias. «Este conocimiento podría ayudarnos a entender mejor enfermedades cardíacas y musculares en la población general —explica Malhotra. Y continúa—: Millones de personas padecen problemas de corazón o metabolismo anormal de grasas, y la bioquímica fundamental no es tan diferente. La investigación en enfermedades raras nos ayuda a comprender mejor la salud humana».

Hacia una detección precoz del TDD

El siguiente paso para los investigadores es determinar con pelos y señales cómo TANGO2 se adhiere a la acil-CoA y si transfiere estas grasas a enzimas dentro de las mitocondrias. También estudiarán si TANGO2 se mueve entre distintas partes de la célula en respuesta al estrés metabólico.

Este descubrimiento podría abrir la puerta a nuevos tratamientos o, al menos, ayudar a detectar señales tempranas de la deficiencia de TANGO2. «Cuanto más comprendamos los mecanismos moleculares, mayores serán nuestras posibilidades de desarrollar terapias dirigidas» —afirma la doctora Ombretta Foresti, coautora del estudio y científica del CRG. Y añade—: Esperamos poder ofrecer a las familias afectadas algo más que medidas de emergencia».

Cada hallazgo es un paso adelante

Los avances del estudio han sido posibles gracias a una colaboración internacional, que incluye ciencia fundamental, medicina y el apoyo de la TANGO2 Research Foundation, que proporcionó datos obtenidos de muestras biológicas de pacientes afectados por esta enfermedad rara.

Para las familias de estos pequeños, cada hallazgo es un paso adelante. «Cada nuevo descubrimiento nos acerca a la meta», dice Mike Morris, padre de un niño con TDD y cofundador de la TANGO2 Research Foundation.

«Estamos profundamente agradecidos a los equipos de investigación que trabajan para resolver este rompecabezas y mejorar la vida de los pacientes y sus familias», concluye Kasha Morris, también cofundadora de la organización. ▪️

• Información facilitada por el Centro de Regulación Genómica

• Fuente: Agustin Leonardo Lujan, Ombretta Foresti, Jose Wojnacki, Gonzalo Bigliani, Nathalie Brouwers, Maria Jesus Pena, Stefania Androulaki, Tomomi Hashidate-Yoshida, Maria Kalyukina, Sergey S. Novoselov, Hideo Shindou, Vivek Malhotra. TANGO2 is an acyl-CoA binding protein. Journal of Cell Biology (2025). DOI: https://doi.org/10.1083/jcb.202410001