Logran revertir la sordera genética con una sola dosis de edición génica
Un equipo japonés ha logrado revertir la sordera genética corrigiendo una sola letra del ADN. Esta innovadora terapia génica abre la puerta a curas definitivas para miles de personas con pérdida auditiva hereditaria.
Por Enrique Coperías
Científicos de Japón han utilizado un virus adenoasociado (AAV) como vector, junto con la tecnología de edición genética, para tratar potencialmente la sordera hereditaria. Foto: Mark Paton
La pérdida auditiva congénita constituye la discapacidad sensorial más frecuente al nacer; afecta aproximadamente a uno de cada mil niños. En cerca de la mitad de los casos, su origen es genético.
Entre los genes asociados a la sordera de nacimiento, el GJB2, que dirige la síntesis de una proteína llamada conexina 26 (CX26), es el más común y mejor caracterizado. Esta proteína desempeña un papel fundamental en las células del oído interno, como es el caso de las células de soporte, el limbo espiral, la estría vascular y el ligamento espiral.
La conexina 26 forma uniones en hendidura —canales que conectan directamente células vecinas y permiten el paso de iones y moléculas pequeñas— que facilitan el reciclaje de potasio necesario para mantener la homeostasis de la cóclea. Esta es una estructura en forma de espiral del oído interno que convierte las vibraciones del sonido en señales eléctricas que el cerebro puede interpretar como audición.
Mutaciones en un gen que llevan a la pérdida progresiva de la audición
Las uniones en hendidura se agrupan en estructuras organizadas denominadas placas de uniones en hendidura (GJP). Las mutaciones en el gen GJB2 interrumpen este sistema, y entre ellas, la mutación R75W destaca por su efecto dominante-negativo: la proteína mutante no solo pierde funcionalidad, sino que inhibe a la proteína normal, lo que lleva a una fragmentación grave de las GJP y una pérdida progresiva de la audición.
Hasta ahora, las mutaciones recesivas en el gen GJB2 se han tratado con éxito mediante terapia de reemplazo génico, esto es, introduciendo una copia funcional del gen. No obstante, las mutaciones dominantes-negativas, como la R75W, requieren una estrategia más precisa: la edición genómica.
En este contexto, los profesores Kazusaku Kamiya y Takao Ukaji, ambos del Departamento de Otorrinolaringología de la Universidad Juntendo, el doctor Osamu Nureki, de la Universidad de Tokio, y otros investigadores de Japón han desarrollado una innovadora terapia génica para corregir la mutación R75W llamada edición de bases. Esta cambia una sola letra de la secuencia genética y la introducen en las células del oído a través de un virus adenoasociado (AAV), que funciona como un vehículo para entregar el tratamiento de forma segura.
Los resultados de la investigación aparecen publicados en la revista JCI Insight.
Una sustitución de una sola letra del ADN
«La gran mayoría de las mutaciones que causan pérdida auditiva hereditaria involucran al gen GJB2. Sin embargo, faltan tratamientos que puedan restaurar la audición en pacientes con sordera genética —explica el doctor Kamiya en un comunicado de la Universidad Juntendo. Y añade—: Nuestra investigación puede contribuir al desarrollo de una terapia génica para la sordera que aborde la creciente incidencia de pacientes con pérdida auditiva hereditari».
Para ello, desarrollaron un editor de adenina —una base nitrogenada o letra del ADN— optimizado basado en una herramienta de edición genética de alta precisión SaCas9-NNG-ABE8e —más pequeña y específica que las herramientas convencionales—, lo que permitió empaquetarlo en un solo vector vital modificado llamado AAV-Sia6e, con alto tropismo por las células del oído interno.
Esta herramienta logró convertir la base T en C (A-a-G) en la mutación R75W, restaurando así la secuencia genética original.
El vector de virus adenoasociado que contiene un editor de bases de adenina proporciona una estrategia eficaz para tratar la hipoacusia hereditaria causada por la mutación R75W. Además, esta tecnología de edición de genes puede adaptarse en el futuro para tratar otras mutaciones causantes de sordera que impliquen sustituciones de una sola base o letra genética.
Error corregido
En estudios in vitro con células humanas que expresaban la mutación R75W, la edición genética no solo corrigió la mutación con una eficiencia del 46,8%, sino que también promovió la formación de placas de uniones en hendidura extensas y organizadas, restaurando su función fisiológica como canales intercelulares. Los investigadores usaron un Neurobiotin, un marcador que simula el paso de iones como el potasio, para demostrar que la comunicación intercelular también fue recuperada.
En modelos de ratón transgénico portadores de la mutación CX26R75W+, la administración perinatal y adulta del vector AAV logró restaurar la arquitectura de las placas de uniones en hendidura en las células del surco interno de la cóclea. Toda una proeza.
Las GJP recuperaron su disposición ordenada pentagonal y hexagonal, y su longitud aumentó significativamente. Además, los efectos terapéuticos fueron dependientes de la dosis y obtenidos tras una única administración, lo cual es relevante clínicamente dada la complejidad anatómica del oído interno.
Una cura potencial para miles de pacientes
«Al usar un vector AAV todo en uno con alta infectividad para el oído interno, esperamos mejorar el efecto terapéutico, simplificar el proceso de desarrollo y reducir costo —explica el doctor Kamiya. Y añade—: Además, se espera que el enfoque de edición génica basado en el editor de adenina sea menos tóxico y más seguro que la tecnología CRISPR-Cas9 convencional. La terapia que desarrollamos también puede aplicarse al tratamiento de otros genes que causan pérdida auditiva».
Este enfoque destaca no solo por su eficacia, sino también por su especificidad y bajo riesgo de efectos secundarios como inserciones o deleciones de letras no deseadas; en el ADN hay cuatro letras: A (adenina), G (guanina), T (timina) y C (citosina). Incluso las mutaciones secundarias o bystander observadas en el proceso no mostraron ser perjudiciales para la formación de placas de uniones en hendidura, lo que refuerza la seguridad de esta tecnología.
En suma, estos resultados abren un camino prometedor para el tratamiento de la sordera genética causada por mutaciones dominantes en GJB2, y sientan las bases para aplicaciones más amplias en otras enfermedades auditivas hereditarias. La edición de bases mediada por AAV representa así una frontera terapéutica de alta precisión, segura y potencialmente curativa para miles de pacientes sin tratamiento efectivo hasta ahora. ▪️
Información facilitada por la Universidad de Juntendo
Fuente: Takao Ukaji, Daisuke Arai, Harumi Tsutsumi, Ryoya Nakagawa, Fumihiko Matsumoto, Katsuhisa Ikeda, Osamu Nureki and Kazusaku Kamiya. AAV-mediated base editing restores cochlear gap junction in GJB2 dominant-negative mutation-associated syndromic hearing loss model. JCI Insight (2025). DOI: . https://doi.org/10.1172/jci.insight.185193
