Nanocuerpos contra los efectos nocivos de los opioides
Un equipo de investigadores descubren unas biomoléculas capaces de limitar los efectos secundarios de los opioides, al bloquear el receptor responsable de su acción.
Por Enrique Coperías
El nanoanticuerpo NbE (rojo) se une al receptor específico responsable de la acción de los opioides (azul) y bloquea otras moléculas pequeñas (blanco/amarillo/rojo). Cortesía: UNIGE
Los opioides son los mejores analgésicos disponibles para tratar el dolor agudo y crónico, pero tienen graves inconvenientes. Sus efectos secundarios van desde el mareo hasta una depresión respiratoria potencialmente mortal. Su consumo ilegal provoca casi medio millón de muertes al año en todo el mundo.
Investigadores de la Universidad de Ginebra (UNIGE), en Suiza, han descubierto una molécula, denominada nanocuerpo NbE, que se adhiere de manera firme y duradera a los receptores celulares en los que suelen unirse los opiáceos, bloqueando así la actividad de estos fármacos.
Además, los científicos fueron capaces de crear moléculas aún más pequeñas que conservan las mismas propiedades, lo que podría resultar mucho más eficaz que los tratamientos actuales para mitigar los efectos nocivos de los opioides.
Morfina, fentanilo y tramadol
Los opiáceos son una gran familia de fármacos que incluye la morfina, el fentanilo y el tramadol. Estos potentes fármacos se utilizan principalmente como analgésicos, pero también desencadenan un efecto euforizante al interactuar con las células nerviosas del cerebro.
Sin embargo, los opiáceos on muy adictivos y producen peligrosos efectos secundarios. Desviados de su uso original, los opioides naturales y sintéticos se han convertido en las drogas más mortíferas en Estados Unidos, y esta crisis sanitaria mundial amenaza ahora a Europa.
«Necesitamos desarrollar urgentemente nuevas moléculas para mitigar mejor los efectos secundarios para los pacientes y gestionar los riesgos de sobredosis relacionados con los opioides —explica Miriam Stoeber, profesora asociada del Departamento de Fisiología Celular y Metabolismo de la Facultad de Medicina de la UNIGE, que inició y coordinó el proyecto. Y añade—: Para entender cómo funciona una molécula, necesitamos saber cómo afecta a las células cerebrales. En nuestro estudio, utilizamos proteínas naturales diminutas derivadas de anticuerpos de llama, llamadas nanocuerpos, diseñadas para unirse específicamente al receptor diana en la superficie de la célula».
Los opioides pueden causar efectos secundarios como somnolencia, niebla mental, náuseas y estreñimiento. También pueden provocar una respiración más lenta, lo que puede provocar la muerte por sobredosis. Imagen generada con DALL-E
Un nanocuerpo en el receptor adecuado
Los investigadores de la UNIGE han descubierto que el NbE, uno de los nanocuerpos objeto de estudio, tiene la capacidad única de unirse de forma tan estrecha y duradera a receptores opioides específicos que impide que los opioides se unan a estos mismos receptores, lo que bloquea la actividad del fármaco.
«Para determinar cómo se une la NbE a su diana, utilizamos métodos de biología estructural de alta resolución, gracias al nuevo Centro Dubochet de Imagen —dice Andreas Boland, profesor del Departamento de Biología Molecular y Celular de la Facultad de Ciencias de la UNIGE y coúltimo autor del estudio, que ha sido publicado en Nature Communicartions. Y añade—: Identificamos un modo de unión único en el que solo una pequeña parte del nanocuerpo es responsable de su correcta selectividad con el receptor. Saber con precisión qué zona del nanocuerpo está en juego nos permite imaginar nuevas formas de inducir los mismos efectos con fármacos».
Moléculas pequeñas, grandes efectos
Aunque mucho más pequeños que los anticuerpos, los nanocuerpos siguen siendo bastante grandes. Su producción puede resultar costosa y es posible que no alcancen totalmente el tejido diana en el organismo.
En colaboración con el equipo del profesor Steven Ballet, de la Universidad de Bruselas, en Bélgica, el equipo de investigación de la UNIGE sintetizó in vitro un conjunto de moléculas aún más pequeñas que imitan la parte clave de la NbE responsable de la unión selectiva a los receptores opioides.
«Al bloquear de forma duradera los receptores opioides, nuestras nuevas moléculas tienen el potencial de invertir o reducir los nocivos efectos secundarios de los opioides —comenta Stoeber. Y concluye—: En caso de sobredosis, podrían constituir una opción mejor y más duradera que la naloxona, el tratamiento actualmente en uso. Ahora perfeccionaremos su estructura para mejorar aún más su eficacia y facilitar su administración a las células nerviosas del cerebro». ▪️
Información facilitada por la Universidad de Ginebra
Fuente: Yu, J., Kumar, A., Zhang, X. et al. Structural basis of μ-opioid receptor targeting by a nanobody antagonist. Nature Communications (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-52947-6
