Crean el primer mapa de la modificación del ADN en el cerebro humano en desarrollo
Este gran avance podría ayudar a identificar los tipos de células más vulnerables a enfermedades como la esquizofrenia y el trastorno del espectro autista.
Por Enrique Coperías
Imagen fluorescente de un hipocampo humano en desarrollo. Crédito: Oier Pastor-Alonso/UCSF
Un estudio coordinado por investigadores de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA), en Estados Unidos, ha proporcionado una visión sin precedentes de cómo evoluciona la regulación de los genes durante el desarrollo del cerebro humano, y muestra cómo la estructura tridimensional de la cromatina desempeña un papel fundamental. La cromatina es la forma en que se organiza el ADN en el núcleo celular. Está compuesta por ADN y proteínas, principalmente histonas, que ayudan a empaquetar y estructurar el material genético.
El trabajo ofrece nuevas perspectivas sobre cómo el desarrollo temprano del cerebro determina la salud mental a lo largo de la vida. Publicado en la revista Nature, ha sido dirigido por las doctoras Chongyuan Luo, de la UCLA, y Mercedes Paredes, de la Universidad de California en San Francisco, en colaboración con investigadores del Instituto Salk, la Universidad de California San Diego y la Universidad Nacional de Seúl.
El equipo internacional de investigadores ha logrado crear el primer mapa de la modificación del ADN en el hipocampo y el córtex prefrontal, dos regiones del cerebro fundamentales para el aprendizaje, la memoria y la regulación emocional. Estas zonas también están frecuentemente implicadas en trastornos como el autismo y la esquizofrenia.
Trastornos que se gestan en el embrión
Los investigadores esperan que este recurso de datos, que han puesto a disposición del público a través de una plataforma online, sea una valiosa herramienta que los científicos puedan utilizar para relacionar las variantes genéticas asociadas a estas afecciones con los genes, las células y los periodos de desarrollo más sensibles a sus efectos.
«Los trastornos neuropsiquiátricos, incluso los que aparecen en la edad adulta, suelen tener su origen en factores genéticos que alteran el desarrollo temprano del cerebro —afirma Luo, miembro del Centro Eli y Edythe Broad de Medicina Regenerativa e Investigación con Células Madre de la UCLA. Y añade—: Nuestro mapa ofrece una línea de base para comparar con estudios genéticos de cerebros afectados por enfermedades y precisar cuándo y dónde se producen los cambios moleculares».
Para generar el mapa, el equipo de investigación utilizó un enfoque de secuenciación de vanguardia que Luo desarrolló y amplió con el apoyo del Núcleo de Citometría de Flujo del Centro Broad de Investigación de Células Madre de la UCLA. La técnica se conoce como single nucleus methyl-seq and chromatin conformation capture o snm3C-seq.
Metilación del ADN
Este enfoque de secuenciación permite a los investigadores analizar simultáneamente dos mecanismos epigenéticos que controlan la expresión génica en una sola célula: los cambios químicos en el ADN conocidos como metilaciones y la conformación de la cromatina, la estructura 3D de cómo los cromosomas se pliegan para encajar en los núcleos celulares.
Averiguar cómo estos dos elementos reguladores actúan sobre los genes que afectan el desarrollo es un paso crítico para comprender cómo los errores en este proceso conducen a afecciones neuropsiquiátricas.
«La inmensa mayoría de las variantes causantes de enfermedades que hemos identificado se localizan entre los genes del cromosoma, por lo que resulta difícil saber qué genes regulan —explica Luo, que también es profesor de Genética Humana en la Facultad de Medicina David Geffen de la UCLA. Y añade—: Estudiando cómo se pliega el ADN en el interior de las células individuales, podemos ver dónde se conectan las variantes genéticas con determinados genes, lo que puede ayudarnos a localizar los tipos de células y los periodos de desarrollo más vulnerables a estas afecciones».
Los investigadores analizaron más de 53.000 células cerebrales
Por ejemplo, el trastorno del espectro autista suele diagnosticarse en niños a partir de dos años. Sin embargo, si los investigadores consiguen comprender mejor el riesgo genético de autismo y cómo afecta al desarrollo, podrán desarrollar estrategias de intervención que ayuden a aliviar los síntomas del autismo, como los problemas de comunicación, mientras el cerebro se está desarrollando.
El equipo de investigación analizó más de 53.000 células cerebrales de donantes desde mediados de la gestación hasta la edad adulta, lo que ha hecho posible la identificación de cambios significativos en la regulación génica durante ventanas críticas de desarrollo. Al abarcar un espectro tan amplio de fases del desarrollo, los investigadores pudieron ensamblar una imagen notablemente completa del recableado genético masivo que ocurre en momentos críticos en el desarrollo del cerebro humano.
Un investigador sostiene un matraz que contiene organoides cerebrales humanos. Crédito: NIAID
Uno de los períodos más dinámicos se produce alrededor de la mitad del embarazo. En este momento, las células madre neurales llamadas glía radial, que han producido miles de millones de neuronas durante el primer y segundo trimestre, dejan de producir neuronas y comienzan a generar células gliales, que apoyan y protegen a las neuronas.
Al mismo tiempo, las neuronas recién formadas maduran y adquieren las características que necesitan para cumplir funciones específicas. Además, establecen las conexiones sinápticas que les permiten comunicarse.
Organización del ADN y la expresión génica en el cerebro humano
Según los investigadores, esta etapa del desarrollo se había pasado por alto en estudios anteriores debido a la escasa disponibilidad de tejido cerebral de este periodo.
«Nuestro estudio aborda la compleja relación entre la organización del ADN y la expresión génica en el cerebro humano en desarrollo a edades que no suelen ser objeto de estudio: el tercer trimestre y la infancia —afirma Paredes, profesor de Neurología en la UCSF. Y contunúa—: Las conexiones que hemos identificado a través de diferentes tipos celulares gracias a este trabajo podrían desenmarañar los retos actuales en la identificación de factores de riesgo genéticos significativos para las condiciones de neurodesarrollo y neuropsiquiátricas».
Los hallazgos también tienen implicaciones en la mejora de los modelos basados en células madre, como los organoides cerebrales, minicerebros que se utilizan para estudiar el desarrollo y las enfermedades del encéfalo. El nuevo mapa ofrece a los científicos un punto de referencia para garantizar que estos modelos reproduzcan con exactitud el desarrollo del cerebro humano.
«Cultivar un cerebro humano sano es una hazaña tremenda», afirma Joseph Ecker, profesor del Instituto Salk, investigador del Instituto Médico Howard Hughes y coautor del trabajo. Añade—: Nuestro estudio establece una importante base de datos que capta los cambios epigenéticos clave que se producen durante el desarrollo cerebral, acercándonos a su vez a la comprensión de dónde y cuándo surgen fallos en este desarrollo que pueden dar lugar a trastornos del neurodesarrollo como el autismo».▪️
Información facilitada por la UCLA
Fuente: Heffel, M.G., Zhou, J., Zhang, Y. et al. Temporally distinct 3D multi-omic dynamics in the developing human brain. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08030-7
