La estimulación sensorial a 40 hercios puede preservar la "materia blanca" del cerebro
La estimulación sensorial con luz y sonido de frecuencia gamma podría reducir los síntomas de las enfermedades neurodegenerativas, como el alzhéimer y la esclerosis múltiple, según un nuevo estudio hecho con modelos animales.
Por el Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria / MIT
Ensayos preliminares en pacientes con la alzhéimer y estudios en modelos de ratón de esta enfermedad nurodegenerativa han sugerido efectos positivos en la enfermedad y los síntomas de la exposición a la luz y el sonido en el tipo de onda gamma con una frecuencia de 40 Hz.
Recordemos que las ondas gamma, en el contexto de la actividad cerebral, son un patrón de oscilación neuronal que tiene lugar en los seres humanos y que está asociado a varias funciones cognitivas y procesos cerebrales. Las ondas gamma neuronales tienen frecuencias que oscilan típicamente entre los 30 Hz y los 100 Hz, aunque algunos estudios pueden observar frecuencias ligeramente fuera de este rango.
Estas ondas son oscilaciones cerebrales rápidas y de alta frecuencia que se pueden detectar a través de electroencefalografía (EEG) o magnetoencefalografía (MEG), y se asocian con la actividad sincrónica de grupos de neuronas en áreas específicas del encéfalo.
Las ondas gamma son las más rápidas y de alta frecuencia de los cinco tipos de ondas cerebrales
De los cinco tipos de ondas cerebrales —alfa, beta, gamma, delta y theta—, las gamma son las más rápidas y de alta frecuencia, y están relacionadas con funciones cognitivas avanzadas, como la atención, la memoria, la percepción y la integración sensorial. Se cree que juegan un papel crucial en el procesamiento de información de alta complejidad y en la integración de diferentes tipos de información sensorial. Además están involucradas en estados de alta concentración y alerta. Por ejemplo, durante la resolución de problemas o tareas que requieren atención sostenida, se observa una mayor actividad gamma.
Los neurocientíficos las estudian para entender mejor cómo nuestras sesera procesa información y para investigar trastornos neurológicos y psiquiátricos, como la esquizofrenia y el trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH). También resultan de gran interés en la estimulación cerebral para mejorar la cognición o tratar trastornos neurológicos.
En este sentido, el nuevo estudio, publicado en la revista Nature Communications, se centra en dilucidar cómo la estimulación sensorial a 40 Hz ayuda a mantener un proceso esencial en el que las ramas de las neuronas que envían señales, llamadas axones, se envuelven en un aislante graso llamado mielina. A menudo denominada la materia blanca del cerebro, la mielina protege los axones y garantiza una mejor transmisión de las señales eléctricas en los circuitos cerebrales.
"Las publicaciones anteriores de nuestro laboratorio se habían centrado principalmente en la protección neuronal —dice Li-Huei Tsai, profesor en el Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria y el Departamento de Ciencias Cerebrales y Cognitivas del MIT y autor principal del trabajo. Y añade—: Pero este estudio muestra que no es solo la materia gris, sino también la materia blanca la que está protegida por este método".
La tinción verde indica mielinización en estas secciones transversales del cerebro de un ratón. El cerebro que recibió estimulación de luz y sonido a 40 Hz (derecha) muestra significativamente más mielina en cuatro regiones del cerebro (recuadros) — la corteza (CTX), la comisura anterior (AC), el cuerpo calloso (CC) y el cuerpo estriado (STR)— que en los ratones que no recibieron estimulación de 40 Hz. Cortesía: Tsai Laboratory/MIT Picower Institute
Este mismo año, Cognito Therapeutics, la empresa derivada que obtuvo la licencia de la tecnología de estimulación sensorial del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), publicó en el Journal of Alzheimer's Disease los resultados de un ensayo en humanos de fase II que indicaban que la estimulación luminosa y sonora a 40 Hz ralentizaba significativamente la pérdida de mielina en voluntarios con alzhéimer.
También en este 2024, el laboratorio de Tsai publicó un estudio que demostraba que la estimulación sensorial gamma ayudaba a los ratones a resistir los efectos neurológicos de los medicamentos usados en quimioterapia, entre otras cosas, preservando la mielina.
En la nueva investigación, los miembros del laboratorio de Tsai, dirigidos por Daniela Rodrigues Amorim, utilizaron un modelo habitual de pérdida de mielina en ratones —una dieta con la sustancia química llamada cuprizona- para explorar cómo la estimulación sensorial preserva la mielinización, esto es, el recubrimiento de los axones con vainas de mielina.
El poder de la plasticidad mielínica y la plasticidad sináptica
Antes de nada, hay que destacar que mielina había sido considerad durante muchos años como un componente estático que regula la velocidad de transmisión del impulso nervioso. Pero como afirman Martín García-Montes e Inmaculada Crespo, del Departamento de Psicología de la Universidad Rey Juan Carlos (Madrid) en la Revista de Neurología, “cada vez son más los trabajos que defienden un papel dinámico y dependiente de la experiencia. Esto ha permitido el desarrollo de un nuevo concepto denominado plasticidad mielínica, que contribuye, junto con la plasticidad sináptica, a los cambios a largo plazo que se dan en los circuitos neuronales durante el aprendizaje y la memoria”.
Numerosos estudios apuntan a que las estrategias terapéuticas encaminadas a proteger y favorecer la mielinización puden mejorar la memoria y, de forma inversa, el bloqueo de la mielinización repercute negativamente sobre esta función cognitiva, según Crespo y García-Montes.
El equipo de Amorim y Tsai descubrió que la luz y el sonido de 40 Hz no solo preservaban la mielinización en los cerebros de ratones expuestos a la cuprizona, sino que también parecían proteger a los oligodendrocitos, esto es, las células encargadas de mielinizar los axones neuronales; mantener el rendimiento eléctrico de las neuronas y preservar un marcador clave de la integridad estructural de los axones.
La estimulación gamma favorece un entorno saludable en el encéfalo
Cuando el equipo de científicos investigó los fundamentos moleculares de estos beneficios, halló indicios claros de mecanismos específicos, como la preservación de las conexiones de los circuitos neuronales llamadas sinapsis; y la reducción de una causa de muerte de los oligodendrocitos llamada ferroptosis.
Pero no solo esto. Además, los beneficios afectaban a la reducción de la inflamación; y al aumento de la capacidad de las células cerebrales de las microglías —células del sistema nervioso central que funcionan como elementos del sistema inmunológico— para limpiar los daños en la mielina, de modo que esta se pudiera restaurar allí donde faltaba.
"La estimulación gamma favorece un entorno saludable —afirma Amorim, que ahora es becario Marie Curie en la Universidad de Galway (Irlanda). Y añade—: Observamos distintos efectos de varias maneras".
Los hallazgos sugieren que la estimulación sensorial gamma podría ayudar no sólo a los pacientes con alzhéimer —la forma más común de demencia y puede representar entre un 60% y un 70% de los casos—, sino también a las personas que luchan contra otras enfermedades que implican pérdida de mielina, como la esclerosis múltiple, afirman los autores en el estudio.
Mantenimiento de la mielina
Para llevar a cabo el estudio, el equipo de Tsai y Amorim alimentó a algunos ratones machos con una dieta con cuprizona y les dio a otros ratones machos una alimentación normal durante seis semanas. A mitad de ese período, cuando se sabe que la cuprizona comienza a causar sus efectos más desastrosos en la mielinización, expusieron a algunos ratones de cada grupo a la estimulación sensorial gamma durante las tres semanas restantes.
De esta manera, llegaron a manejar cuatro grupos de roedores: ratones completamente no afectados; ratones que no recibieron cuprizona, pero sí estimulación gamma; ratones que recibieron cuprizona y luz y sonido constantes (pero no a 40Hz) como control; y ratones que recibieron cuprizona y también estimulación gamma.
Transcurridas las seis semanas, los científicos midieron los signos de mielinización en el encéfalo de los animales de cada grupo. Los ratones que no fueron alimentados con cuprizona mantuvieron niveles saludables de mielina, como se esperaba. Los ratones que fueron alimentados con cuprizona y no recibieron estimulación sensorial gamma de 40 Hz mostraron niveles drásticos de pérdida de mielina. Los ratones alimentados con cuprizona que recibieron estimulación de 40 Hz retuvieron significativamente más mielina, y rivalizaron con la salud de los ratones que nunca fueron alimentados con cuprizona en algunas medidas, pero no en todas.
Conservación del número de oligodendrocitos
Los investigadores tampoco se fijaron en el número de oligodendrocitos, para comprobar si sobrevivían mejor con la estimulación sensorial. Varias mediciones revelaron que, en ratones alimentados con cuprizona, los oligodendrocitos en la región del cuerpo calloso —un punto clave del cerebro para el tránsito de señales neuronales, porque conecta los dos hemisferios cerebrales— se redujeron notablemente.
Pero en los ratones alimentados con cuprizona y también tratados con estimulación gamma, el número de células estaba mucho más cerca de los niveles saludables.
Para evaluar el número de oligodendrocitos inmaduros y maduros en el cuerpo calloso en ratones alimentados con cuprizona y estimulados a 40 Hz (derecha), en comparación con ratones alimentados con cuprizona y estimulados constantemente como control, los investigadores midieron el marcador PDGFRa (verde) y APCCC1 (rojo). El grupo de 40Hz exhibió un número significativamente mayor de cada tipo de oligodendrocitos. Cortesía: Tsai Laboratory/MIT Picower Institute
Las pruebas electrofisiológicas entre los axones neuronales del cuerpo calloso mostraron que la estimulación sensorial gamma estaba asociada a un mejor rendimiento eléctrico en los ratones alimentados con cuprizona que recibieron estimulación gamma, en comparación con los ratones alimentados con cuprizona que no recibieron dicha estimulación.
Y cuando los investigadores observaron la región del córtex cingulado anterior del cerebro —parte de la corteza cerebral se encarga de establecer respuestas automáticas y endocrinas de la emoción y de la memoria—, vieron que la MAP2, una proteína que señala la integridad estructural de los axones, estaba mucho mejor conservada en los ratones que recibieron cuprizona y estimulación gamma en comparación con los ratones alimentados con cuprizona que no la recibieron.
Tras los mecanismos moleculares: ¿cómo la estimulación sensorial a 40 Hz puede proteger la mielina?
Un objetivo clave del estudio era identificar las posibles vías por las que la estimulación sensorial a 40 Hz puede proteger la mielina.
Para averiguarlo, los investigadores llevaron a cabo una evaluación de barrido de la expresión proteica —léase síntesis de proteínas— en cada grupo de ratones e identificaron qué proteínas se expresaban de forma diferencial en función de la dieta con cuprizona y la exposición a la estimulación por frecuencias gamma. El análisis reveló distintos conjuntos de efectos entre los ratones con cuprizona expuestos a la estimulación de control y los ratones con cuprizona más gamma.
Uno de los efectos más destacados fue el aumento de MAP2 en los ratones alimentados con cuprizona y tratados con gamma. Lo más destacado de otro grupo de roedores fue que los ratones con cuprizona que recibieron estimulación de control mostraron un déficit sustancial en la expresión de proteínas asociadas a las sinapsis.
Por su parte, los ratones alimentados con cuprizona y tratados con gamma no mostraron ninguna pérdida significativa. este resultado concuerda con el obtenido en un estudio publicado en 2019 sobre el alzhéimer y donde la estimulación a 40 Hz se tradujo en una preservación de las sinapsis.
En palabras de los investigadores, este resultado es importante, ya que la actividad del circuito neuronal, que depende del mantenimiento de las sinapsis, se asocia con la preservación de la mielina. Confirmaron los resultados de la expresión de proteínas observando directamente los tejidos cerebrales.
Cultivo de oligodendrocitos, las células encargadas de mielinizar los axones neuronales.
Otra serie de resultados relacionados con la síntesis de proteínas apuntaba a otro mecanismo importante: la citada ferroptosis. Este fenómeno, en el que un metabolismo erróneo del hierro conduce a una acumulación letal de especies reactivas del oxígeno en las células, es un problema conocido para los oligodendrocitos en el modelo de ratón con cuprizona.
Entre los signos se observó un aumento de la expresión de la proteína HMGB1en los ratones alimentados con cuprizona y estimulación de control. La proteína HMGB1 es un marcador del daño asociado a la ferroptosis y que desencadena una respuesta inflamatoria. Sin embargo, la estimulación gamma redujo los niveles de HMGB1.
Control de la inflamación
Para profundizar en la respuesta celular y molecular a la desmielinización por cuprizona y los efectos de la estimulación gamma, el equipo evaluó la expresión génica mediante la tecnología de secuenciación del ARN (RNA-Seq) de células únicas.
Descubrieron así que los astrocitos y la microglía se inflamaban mucho en los ratones controlados con cuprizona, pero que la estimulación gamma calmaba esa respuesta. Se inflamaron menos células y las observaciones directas de los tejidos mostraron que la microglía era más competente a la hora de eliminar los restos de mielina, un paso clave para su reparación.
Gracias a este experimento, el equipo de Tsai también aprendió más sobre cómo los oligodendrocitos de ratones alimentados con cuprizona y expuestos a una estimulación sensorial a 40 Hz consiguieron sobrevivir mejor. La producción de proteínas protectoras, como la HSP70, aumentó, al igual que la expresión de GPX4, un regulador maestro de los procesos que limitan la ferroptosis. ▪️
Información facilitada por el Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria -Adaptación: Enrique Coperías / RexMolón Producciones
Fuente: Rodrigues-Amorim, D., Bozzelli, P. L., Kim, T. et al. Multisensory gamma stimulation mitigates the effects of demyelination induced by cuprizone in male mice. Nature Communications (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-51003-7
