Diminutas antenas en las células ofrecen nuevas pistas sobre la ELA
Por qué mueren de forma masiva las neuronas motoras de los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica o ELA es un misterio. Ahora, un nuevo estudio saca a la luz a uno de los posibles responsables: las diminutas estructuras celulares con forma de antena que se proyectan desde la superficie de las motoneuronas.
Por Enrique Coperías
Neuronas motoras con cilios primarios dañados (verde) de pacientes con la mutación C21orf2. Este hallazgo subraya el potencial de estas miniantenas como un objetivo terapéutico prometedor en el tratamiento de la ELA. Crédito: VIB
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa grave que afecta a las neuronas motoras y que, lamentablemente, carece de cura. Tras el diagnóstico, la esperanza de vida promedio de los pacientes oscila entre dos y cinco años.
En un esfuerzo por comprender las causas de la muerte de las neuronas motoras, investigadores de la KU Leuven y del Centro VIB de Investigación del Cerebro y las Enfermedades, en Bélgica, han identificado una pista prometedora: los cilios primarios, diminutas estructuras celulares con forma de antena que se proyectan desde la superficie de muchas células eucariotas. Se trata de son orgánulos sensoriales no móviles que desempeñan un papel crucial en la detección de señales y en la regulación de diversas funciones celulares.
Este hallazgo, publicado en la revista Brain, podría abrir nuevas posibilidades para el desarrollo de terapias innovadoras.
Más de 3.000 afectados de ELA en España
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, es la patología degenerativa de las neuronas motoras más común en personas adultas. La Sociedad Española de Neurología (SEN) estima que existen más de 3.000 afectados de ELA en España y que cada año se diagnostican unos novecientos nuevos casos.
Esta enfermedad, para la que no se ha descubierto ningún tratamiento nuevo desde hace más de dos décadas, se caracteriza por la pérdida progresiva y selectiva de neuronas motoras, lo que provoca debilidad muscular progresiva, parálisis, y dificultades para tragar y hablar. En la mayoría de los casos, los pacientes fallecen entre dos y cinco años después del inicio de los síntomas.
«Estamos hablando de una enfermedad muy cruel que por lo general produce la muerte de los pacientes en menos de cinco años, principalmente como consecuencia de una insuficiencia respiratoria restrictiva progresiva», explica el Jesús Esteban, coordinador del Grupo de Estudio de Enfermedades Neuromusculares de la Sociedad Española de Neurología (SEN), que no ha participado en la investigación.
Una «antena» defectuosa
A pesar de décadas de investigación intensiva, los mecanismos responsables de la muerte de las neuronas motoras siguen siendo desconocidos, y aún no existen tratamientos efectivos para detener o revertir la progresión de la enfermedad. Recientemente, la atención científica se ha centrado en la disfunción de los cilios, pequeñas estructuras celulares similares a antenas que son esenciales para recibir y procesar señales vitales.
En 2016, un consorcio internacional liderado desde Bélgica por Philip Van Damme, neurólogo en el Hospital Universitario UZ Leuven y científico del Departamento de Neurociencia de la KU Leuven, identificó el gen C21orf2 como un nuevo factor relacionado con la ELA. Anteriormente, se sabía que las mutaciones en esta pieza de ADN afectaban a los cilios celulares en otras enfermedades, lo que llevó al equipo de Van Damme a explorar el papel de este gen en la ELA.
El estudio, llevado a cabo en colaboración con investigadores del laboratorio de Ludo Van Den Bosch, del VIB-KU Leuven, demostró que las mutaciones en el gen C21orf2 alteran la formación y estructura de los cilios primarios. Las motoneuronas derivadas de pacientes con mutaciones en C21orf2 tenían menos cilios, y los que quedaban eran anormalmente cortos.
La ELA es la tercera enfermedad neurodegenerativa con mayor incidencia tras la demencia y la enfermedad de Parkinson y es la enfermedad de neurona motora más frecuente del adulto. La ELA es una enfermedad que conlleva una gran carga de discapacidad y dependencia. Imagen generada con Grok
«Este daño estructural interfiere con la correcta transmisión de señales —explica Mathias De Decker, primer autor del estudio. Y añde—: Observamos que la vía del sonic hedgeho (Shh), crucial para la salud de las neuronas motoras, estaba alterada. Cuando esto ocurre, las neuronas motoras se enfrentan a serias dificultades para establecer conexiones esenciales entre los nervios y los músculos, conocidas como uniones neuromusculares».
Recordemos que el sonic hedgehog (Shh) es una proteína señalizadora clave en el desarrollo embrionario y en la regulación de procesos celulares de los organismos adultos. Resulta esencial para el crecimiento, la diferenciación y la organización de tejidos, como el sistema nervioso, las extremidades y el corazón.
El Shh actúa mediante la activación de una vía de señalización celular que regula la expresión génica, y controla la formación y el mantenimiento de estructuras específicas. Desde hace tiempo, los biólogo saben que alteraciones en esta vía pueden causar malformaciones congénitas y están relacionadas con ciertos tipos de cáncer.
Restaurar la señal
Experimentos adicionales han revelado que la restauración de los niveles de C21orf2 en células mutadas corrigió los defectos en los cilios, normalizó la señalización de Shh y facilitó la formación de uniones neuromusculares. Este hallazgo subraya el potencial de los cilios primarios como un objetivo terapéutico prometedor en el tratamiento de la ELA.
De manera notable, los investigadores también identificaron defectos similares en los cilios de neuronas motoras de pacientes con ELA que portan mutaciones en el gen C9orf72, una de las causas genéticas más comunes de la enfermedad. Esto sugiere que la disfunción de los cilios podría no estar limitada a un subtipo genético específico, sino representar un mecanismo más amplio en la biología de la ELA.
«Estos hallazgos plantean numerosas preguntas, y abren de paso nuevas direcciones para futuras investigaciones —reflexiona Van Damme en una nota de prensa del Vlaams Instituut voor Biotechnologie. Y concluye—: La sobreexpresión de C21orf2 parece capaz de corregir los defectos en los cilios y restaurar la formación de uniones neuromusculares, lo que indica que abordar la disfunción de los cilios primarios podría convertirse en una estrategia terapéutica viable para la ELA». ▪️
Información facilitada por el Vlaams Instituut voor Biotechnologie
Fuente: Mathias De Decker, Pavol Zelina, Thomas G. Moens, Jimmy Beckers, Matilde Contardo, Katarina Stoklund Dittlau, Evelien Van Schoor, Alicja Ronisz, Kristel Eggermont, Matthieu Moisse, Siddharthan Chandran, Jan H Veldink, Dietmar Rudolf Thal, Ludo Van Den Bosch, R Jeroen Pasterkamp, Philip Van Damme. C21ORF2 mutations point towards primary cilia dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis. Brain (2024). DOI: https://doi.org/10.1093/brain/awae331
