Descubrimiento: ¿Por qué hombres y mujeres viven el estrés de forma diferente?
Las diferencias en la respuesta al estrés de ellos y ellas están vinculadas a mecanismos moleculares del cerebro. Un estudio revela que una enzima juega un papel clave en la adaptación al estrés y podría abrir nuevas vías para tratamientos personalizados contra la ansiedad y la depresión.
Por Enrique Coperías
Una enzima llamada 5α-reductasa (5αR) juega un papel importante en la síntesis de la alopregnanolona, una molécula implica en el estrés. Existen dos versiones naturales de dicha encima —la 5αR1 y la 5αR2— que podrían determinar las diferentes reacciones de hombres y mujeres ante situaciones estresantes y de ansiedad.
Un nuevo estudio liderado por investigadores de la University of Florida Health ha identificado por qué hombres y mujeres pueden experimentar el estrés de manera distinta, y proporciona información clave sobre la manera en que el cerebro adapta sus mecanismos moleculares ante los grandes desafíos.
Ante el estrés agudo —una reacción breve pero intensa a una amenaza o reto repentino—, el cerebro produce un neuroesteroide llamado alopregnanolona (AP). Sus niveles elevados desempeñan un papel crucial en la respuesta inicial del organismo, ya que ayuda a regular y adaptar rápidamente las reacciones. Por ejemplo, en situaciones estresantes, como un peligro inminente, el aumento de AP mejora la concentración y la energía, lo que permite una respuesta más eficaz.
La síntesis de AP depende de una enzima llamada 5α-reductasa (5αR), que se presenta en dos formas principales: 5αR1 y 5αR2. A través de estudios en animales, investigadores de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Florida analizaron el funcionamiento de estas enzimas y revelaron diferencias biológicas clave en la manera en que hombres y mujeres responden al estrés.
Los hombres tienden a reaccionar de forma más externa y agresiva
«Ante el estrés agudo, los hombres, en general, tienden a reaccionar de forma más externa y agresiva, mientras que las mujeres suelen internalizar sus respuestas —afirma Marco Bortolato, profesor de Farmacodinámica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Florida y autor principal del estudio, que aparece publicado en la revista Science Advances. Y añade—: Se cree que esta diferencia contribuye a la mayor prevalencia de ansiedad y depresión en las mujeres».
Sin ir más lejos, las niñas y las mujeres tienen más probabilidades de sufrir trastornos de ansiedad que los niños y los hombres, según la Organización Mundial de la Salud (OMS). En España, la prevalencia de los trastornos de ansiedad en la población general es del 12,6%, con una mayor proporción entre las mujeres (16,5%), el doble que entre los hombres (8,7%).
El reciente estudio ha revelado que el estrés agudo incrementa los niveles de la enzima 5αR2 —pero no de 5αR1— en la región frontal del cerebro de las ratas macho. En contraste, las hembras no mostraron este cambio, lo que destaca una diferencia significativa en la forma en que cada sexo maneja el estrés a nivel molecular.
Frente al estrés agudo, los hombres tienden a expresar sus reacciones de forma más externa y agresiva, mientras que las mujeres suelen internalizarlas. Esta diferencia podría estar relacionada con la mayor prevalencia de ansiedad y depresión en ellas. Imagen generada con DALL-E
El papel de la enzima la 5αR2 en el cerebro masculino
Investigaciones adicionales realizadas por Roberto Cadeddu, del Departamento de Farmacología y Toxicología, en la Facultad de Farmacia de Universidad de Utah, y otros firmantes del nuevo trabajo han profundizado en el papel de la 5αR2 en la respuesta al estrés. Sus hallazgos confirman que la activación de esta enzima en la corteza prefrontal medial de ratas macho resulta ser crucial para la síntesis de la alopregnanolona bajo condiciones de estrés.
De hecho, cuando los investigadores eliminaron la 5αR2 en ratas macho, estos animales mostraron una reducción significativa en su respuesta al estrés. Esta estaba evidenciada por una menor actividad y un retrasos en la reacción ante estímulos gratificantes. Por otro lado, la administración de AP restauró esta capacidad, lo que refuerza la importancia de esta enzima en la regulación del estrés.
Los análisis de transcriptómica de núcleo único, que permiten estudiar la expresión génica en células individuales sin necesidad de aislarlas completamente, revelaron que la 5αR2 facilita la producción de proteínas inducida por el estrés en neuronas y células gliales. Esto permite una mejor adaptación del cerebro ante desafíos.
Sin embargo, en ausencia de esta enzima, las respuestas celulares al estrés mermaron, lo que afectó a funciones biológicas clave, como la traducción de proteínas y el metabolismo energético en la corteza prefrontal. Esto sugiere que la enzima 5αR2 es un componente esencial en la adaptación del cerebro a situaciones de estrés agudo y en la regulación de la plasticidad sináptica. Esta se refiere a la capacidad del encéfalo para modificar la fuerza y la eficiencia de las conexiones entre neuronas en respuesta a experiencias, aprendizaje o cambios en el entorno.
“La depresión es la principal causa de discapacidad en el mundo, en gran parte debido al impacto del estrés crónico. Los antidepresivos convencionales suelen tardar entre dos y cuatro semanas en mostrar efectos. En cambio, los tratamientos basados en la alopregnanolona podrían actuar mucho más rápido. ”
En palabras de Bortolato, «la optimización de la producción de AP podría revolucionar el tratamiento de la depresión y otros trastornos relacionados con el estrés».
Bortolato destaca que esta investigación se encuentra en la intersección entre la respuesta al estrés y las diferencias biológicas entre sexos, con implicaciones significativas para la medicina personalizada. «Comprender por qué las mujeres son más propensas a la depresión que los hombres nos permite desarrollar tratamientos más específicos —dice Bortolato—. En última instancia, estos hallazgos podrían orientar el diseño de fármacos que modulen de manera más precisa la respuesta al estrés».
Un aspecto clave de estos hallazgos es la diferenciación funcional entre 5αR1 y 5αR2. Mientras que la primera regula los niveles basales de AP, la 5αR2 es esencial para su liberación inducida por el estrés. Esto sugiere que la capacidad del cerebro para modular su respuesta al estrés depende de la activación de esta segunda enzima, lo que podría explicar por qué los hombres presentan diferencias en su comportamiento ante situaciones estresantes en comparación con las mujeres.
El investigador se muestra optimista respecto a la posibilidad de que estos descubrimientos conduzcan al desarrollo de una nueva generación de medicamentos basados en esteroides, que podrían desempeñar un papel clave en el tratamiento de formas de depresión resistentes a las terapias actuales. Además, estos hallazgos resaltan la importancia de la investigación en neuroesteroides y su potencial para transformar el tratamiento de los trastornos relacionados con el estrés. ▪️
Información facilitada por la University of Florida Health
Fuente: Roberto Cadeddu et al. Prefrontal 5α-reductase 2 mediates male-specific acute stress response. Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.adr0563
