Descubren la principal causa de la enfermedad inflamatoria intestinal
Científicos del Reino Unido han descubierto una causa importante de la enfermedad inflamatoria intestinal, como el Crohn y la colitis ulcerosa, que está vinculada a nuestro ADN.
Por el Francis Crick Institute
Investigadores del Instituto Francis Crick, en colaboración con expertos de la University College de Londres y el Imperial College de Londres, en el Reino Unidos, han descubierto una nueva vía biológica que se erige en uno de los principales impulsores de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), un término que engloba varios trastornos crónicos del sistema digestivo, como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Estas enfermedades son caracterizadas por la inflamación crónica del tracto gastrointestinal, lo que puede resultar en síntomas como dolor abdominal, diarrea, sangrado rectal, pérdida de peso y fatiga.
La enfermedad de Crohn puede afectar cualquier parte del tracto digestivo, desde la boca hasta el ano, y desata complicaciones en el organismos, como estenosis (estrechamiento) intestinal, fístulas y abscesos.
Por otro lado, la colitis ulcerosa afecta principalmente al colon y al recto, y causa úlceras en la mucosa del intestino grueso que pueden provocar sangrado rectal, urgencia para defecar y diarrea con sangre.
Cerca de 400.000 personas en España padecen enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
Aproximadamente el 5 % de la población mundial y en España una de cada 100 personas podría padecer enfermedad inflamatoria intestinal en los próximos cinco años. En la actualidad, cerca de 400.000 personas padecen enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa. Estas enfermedades, según informes internacionales, también son cada vez más comunes, lo que refleja la necesidad urgente de buscar nuevas vías de tratamiento. La gran mayoría de los medicamentos disponibles presentan tasas de respuesta inferiores al 50%.
En una investigación publicada en la revista Nature, los científicos del Instituto Francis Crick se adentraron en un desierto de genes, una zona del ADN que no codifica proteínas, que ya se había relacionado con la EII y otras enfermedades autoinmunes.
Descubrieron que este desierto de genes contiene un potenciador, una sección de ADN que es como el dial de volumen de un equipo de música para los genes cercanos, capaz de aumentar la cantidad de proteínas que producen. El equipo descubrió que este potenciador en concreto solo estaba activo en los macrófagos, un tipo de célula inmunitaria conocida por su importancia en la EII, y potenciaba un gen llamado ETS2, cuyos niveles más altos se correlacionan con un mayor riesgo de padecer la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa.
El gen ETS2 es esencial para casi todas las funciones inflamatorias de los macrófagos.
Mediante edición genética, los científicos demostraron que el gen ETS2 es esencial para casi todas las funciones inflamatorias de los macrófagos, incluidas varias que contribuyen directamente al daño tisular en la enfermedad inflamatoria intestinal. Sorprendentemente, el simple aumento de la cantidad de ETS2 en los macrófagos en reposo los convertía en células inflamatorias muy parecidas a las de los pacientes con EII.
El equipo también descubrió que muchos otros genes previamente vinculados con la EII son parte de la vía ETS2, lo que proporciona más evidencia de que es una causa importante de la la enfermedad inflamatoria intestinal.
Imagen microscópica de macrófagos, células del sistema inmune que son clave en el desarrollo de la enfermedad inflamatoria intestinal. Cortesía: Kara Spiller
No existen medicamentos específicos que bloqueen la gen ETS2, por lo que el equipo buscó medicamentos que pudieran reducir indirectamente su actividad. Los investigadores del Instituto Francis Crick se preguntaron si los inhibidores de MEK, medicamentos que se utilizan para tratar el melanoma, podrían desactivaran los efectos inflamatorios del ETS2. Los inhibidores de MEK incluyen fármacos como el trametinib (Mekinist), el cobimetinib (Cotellic) y el binimetinib (Mektovi).
Para confirmarlo, los pusieron a prueba, y descubrieron que estos fármacos no solo reducían la inflamación en los macrófagos, sino también en muestras de intestino de pacientes con EII.
Dado que los inhibidores de MEK pueden tener efectos secundarios en otros órganos, los investigadores ahora están trabajando con LifeArc para encontrar maneras alternativas de administrar los inhibidores de MEK directamente a los macrófagos.
Descubierta una vía que parece desempeñar un papel fundamental en la EII.
"La EII generalmente se desarrolla en personas jóvenes y puede causar síntomas graves que interfieren en la educación, las relaciones sociales, la vida familiar y el empleo. Se necesitan urgentemente mejores tratamientos”, dice James Lee, líder del grupo del Laboratorio de Mecanismos Genéticos de Enfermedad en el Instituto Francis Crick, y gastroenterólogo consultor en el Hospital Royal Free y la University College de Londres. Lee además es el líder del equipo que ha realizado en nuevo estudio.
"Utilizando la genética como punto de partida, hemos descubierto una vía que parece desempeñar un papel fundamental en la EII y otras enfermedades inflamatorias. Y, lo que es más emocionante, hemos demostrado que puede utilizarse con fines terapéuticos, por lo que ahora estamos trabajando para garantizar que este enfoque sea seguro y eficaz para tratar a las personas en el futuro", comenta Lee.
“La EII y otras enfermedades autoinmunes son realmente complejas, con múltiples factores de riesgo genéticos y ambientales, por lo que encontrar una de las vías centrales y demostrar cómo puede desactivarse con un fármaco existente es un enorme paso adelante”, explica Christina Stankey, estudiante de doctorado en el Instituto Francis Crick y primera autora del artículo en Nature, junto con Christophe Bourges y Lea-Maxie Haag. ◾️
Información facilitada por el Instituto Francis Crick -Adaptación: Enrique Coperías / RexMolón Producciones
Fuente: Stankey, C. T., Bourges, C., Haag, L.M. et al. A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07501-1
