Cómo los tumores cerebrales secuestran nuestro ritmo circadiano para crecer
Un estudio revela que el glioblastoma —un agresivo tumor cerebral— ajusta su reloj interno al de su huésped para favorecer su crecimiento y bloquear señales que podrían ser clave para frenar su progresión.
Por Enrique Coperías
El glioblastoma es un tipo de cáncer incurable que comienza con el desarrollo de células en el cerebro o en la médula espinal. Aprovecha los relojes del organismo para crecer, según un nuevo estudio. Imagen generada con DALL-E
Prácticamente todas las células del cuerpo humano poseen un reloj interno. Estos relojes se sincronizan con un reloj central en el cerebro. En un proceso biológico normal llamado sincronía, el reloj central coordina los ritmos diarios en todo el cuerpo, de modo que cada célula y tejido reconoce la misma hora externa del día.
Conocer la hora local ayuda a nuestros cuerpos a regular procesos esenciales, como cuándo dormir y despertarse, cuándo comer y qué temperatura mantener, entre muchas otras funciones importantes. Pero un intruso mortal está aprovechando esta maquinaria de precisión en beneficio propio: el glioblastoma.
El glioblastoma es un cáncer cerebral agresivo e incurable. Es además el tumor cerebral maligno más común en adultos. Una nueva investigación de la Universidad de Washington en St. Louis, en Estados Unidos, muestra que el glioblastoma tiene un reloj interno y sincroniza sus ritmos diarios para coincidir con los ritmos de su anfitrión, para de este modoaprovecharse de sus bondades.
Ralentizar el crecimiento del glioblastoma
De esta manera, los tumores cerebrales crecen en respuesta a la liberación diaria de hormonas esteroides, como el cortisol, por parte del huésped. Los científicos de la Universidad de Washington en St. Louis han descubierto que el bloqueo de las señales circadianas ralentizó drásticamente el crecimiento del glioblastoma y la progresión de la enfermedad.
Este proceso funcionó tanto en células cultivas en placas de Petri como en animales con tumores cerebrales, según un estudio cuyos resultados aparecen publicados en la revista Cancer Cell.
«El glioblastoma toma sus señales de las hormonas liberadas por el mismo reloj central del huésped que establece los ritmos diarios regulares del organismo —afirma Erik D. Herzog, profesor de Biología en Artes y Ciencias y autor principal del estudio. Y añade—: Bloquear el aumento diario de la señalización de glucocorticoides desincroniza los ritmos circadianos en el glioblastoma del huésped y ralentiza drásticamente la progresión de la enfermedad en ratones portadores de tumores».
«Quimio» durante la vigilia
Recordemos que los ritmos circadianos son ciclos biológicos de aproximadamente veinticuatro horas que regulan funciones esenciales del cuerpo, como el sueño, la alimentación, la temperatura corporal y la producción de hormonas. Están controlados por el mncionado reloj interno del cerebro, que se sincroniza con señales externas, como la luz y la oscuridad.
«Nuestras investigaciones previas nos ayudaron a ver un patrón —explica María F. González-Aponte, primera autora del estudio, del Departamento de Biología, en la Universidad de Washington en St. Louis. Y continúa—: Tanto si analizábamos datos clínicos como células derivadas de pacientes o ratones con tumores modelo de glioblastoma, el tratamiento quimioterápico siempre funcionaba mejor en torno al tiempo normal de vigilia. Eso es lo que nos llevó a pensar que estos tumores conocían la hora exterior».
En palabras de Joshua B. Rubin, profesor de Pediatría y Neurociencia en la Washington University School of Medicine y coautor del artículo, «este estudio proporciona otro ejemplo de lo importante que es contextualizar la investigación en biología de la vida real para mejorar el tratamiento del cáncer. Fue posible prolongar la supervivencia sincronizando el tratamiento con el tiempo circadiano. No se necesitó ningún medicamento nuevo».
Al ritmo del tumor
Los hallazgos de este estudio son especialmente relevantes porque revelan cómo el glioblastoma responde al medicamento dexametasona (DEX), un esteroide sintético ampliamente utilizado en pacientes con este tipo de tumor para reducir el edema cerebral tras la radioterapia y la cirugía.
La investigación sugiere que el momento del día en que se administra DEX influye significativamente en su efecto: administrarlo por la mañana parece favorecer el crecimiento del tumor en ratones, mientras que hacerlo por la noche lo inhibe.
«Durante años, el uso de DEX en el glioblastoma ha sido objeto de debate, debido a estudios contradictorios que mostraban efectos tanto promotores como supresores del crecimiento —explicó Gonzalez-Aponte—. Saber que el glioblastoma sigue ritmos diarios nos llevó a preguntarnos si la hora de administración de la DEX podría ser la clave para estos resultados, y todo apunta a que así es”.
Resonancia magnética de la cabeza de un paciente en la que puede verse un glioblastoma. Cortesía: ONCOTHAI
Chute matinal de glucocorticoides
Para Herzog, «la interacción entre los tumores cerebrales y el sistema circadiano se perfila como un mecanismo clave al que podemos dirigirnos para optimizar los tratamientos».
Cada día, justo antes de que una persona o un animal se despierte —en respuesta a la luz y a otras señales ambientales—, el cerebro envía una señal a las glándulas suprarrenales para que liberen una oleada de hormonas esteroideas llamadas glucocorticoides. Estas hormonas intervienen en la conocida respuesta de lucha o huida. Pero también regulan una serie de procesos biológicos más esenciales, como el metabolismo y la inmunidad.
«En condiciones normales, los niveles de glucocorticoides aumentan drásticamente cada día antes de despertarse», explica González-Aponte. Ella y Herzog plantearon la hipótesis de que el glioblastoma responde a esta fiable descarga diaria de glucocorticoides para sincronizar su reloj con el de su huésped.
Qué dicen los ratones
Para probar esta idea, González-Aponte se propuso primero comprobar si podía alterar el sentido del tiempo del tumor restableciendo los ritmos diarios de su huésped.
Colocó ratones con tumores en jaulas que podían iluminarse u oscurecerse con un temporizador. Cambiando el momento en que encendía las luces, González-Aponte convenció a los ratones para que adoptaran un horario alterado. Pudo comprobar que funcionaba observando cuándo empezaban a correr los ratones cada día en las ruedas de las jaulas.
«Los ratones corren más en sus ruedas durante la noche que durante el día —comenta González-Aponte—. Cuando invertimos el horario de luz y oscuridad, es básicamente como volar de San Luis a la India. Los estábamos obligando a resincronizarse».
Dos genes relojeros
A medida que los ratones se adaptaban a sus nuevos horarios invertidos, los científicos monitorirzaron las células cancerosas en los tumores de sus cerebros para detectar cambios. Utilizaron un método novedoso para obtener imágenes de la expresión del gen del reloj en las células cancerosas en los ratones que se comportaban libremente, y recopilaron datos cada minuto durante varios días continuos.
Los científicos observaron que dos genes del reloj en las células cancerosas, el Bmal1 y el Per2, cambiaban sus horarios a medida que los ratones cambiaban los suyos.
«Lo que descubrimos fue que Bmal1 y Per2 hacen lo mismo que el ratón en la rueda. Es decir, las células cancerosas están resincronizando sus ritmos diarios a medida que el ratón resincroniza su actividad locomotora», explica González-Aponte.
De manera similar, los tumores permanecieron sincronizados con el huésped en condiciones en las que los ratones se despertaban y dormían según sus propios ciclos circadianos en ausencia de cualquier señal ambiental de sincronización.
Más que una señal para despertarse
Los glucocorticoides son solo una de las señales circadianas que sincronizan los relojes de las células de todo el organismo. Pero los estas hormonas son importantes en el contexto de la atención oncológica, porque a veces se utilizan versiones sintéticas en dosis elevadas para tratar los síntomas que experimentan los pacientes con cáncer tras la cirugía y el tratamiento.
La DEX es uno de estos glucocorticoides sintéticos. A menudo se administra junto con la quimioterapia, y puede administrarse a pacientes con glioblastoma para reducir el edema cerebral que aparece tras la cirugía y la radioterapia. Pero a pesar de su uso generalizado, médicos y científicos siguen obteniendo resultados dispares con la DEX. Algunos estudios han demostrado que la dexametasona tiene efectos supresores del tumor, mientras que otros han demostrado que este fármaco favorece la proliferación de las células del glioblastoma.
González-Aponte y Herzog sospecharon que si el glioblastoma tiene sus propios ritmos circadianos confiables, entonces su respuesta a la DEX podría variar según la hora del día en que se administra.
Cómo crece y cómo interactúa el tumor con otras células del cerebro
Diseñaron un conjunto adicional de experimentos que demostraron que los glucocorticoides promueven o suprimen el crecimiento de las células del glioblastoma según la hora del día. En ratones con glioblastoma, los científicos descubrieron que el tamaño del tumor aumentaba significativamente si se administraba DEX por la mañana, en comparación con las aplicaciones por la tarde o de control.
Estos hallazgos en ratones tienen implicaciones para el uso de glucocorticoides como la DEX en oncología, según González-Aponte. Se necesitan investigaciones adicionales para determinar si hay momentos del día en que se puede utilizar la DEX para reducir el edema cerebral sin promover el crecimiento del glioblastoma.
«Mientras seguimos estudiando este tumor cerebral, esto es, cómo crece, cómo interactúa con otras células del cerebro y cómo responde a las terapias, es importante reconocer que el tiempo es una variable esencial», afirma González-Aponte.
Aprovechando los datos de una base de datos sobre cáncer de acceso público, los investigadores descubrieron que los pacientes con glioblastoma tienden a vivir un 60% más si su tumor expresa menos receptores de glucocorticoides. Esto les anima a realizar ensayos clínicos dirigidos a evitar los tratamientos con DEX por la mañana.
«Para evaluar críticamente el potencial de la cronoterapia en distintos tipos de cáncer, debemos tener en cuenta cómo surgen y se sincronizan los ritmos diarios en tejidos específicos —advierte Herzog. Y añade—: Es importante comprender cómo los ritmos circadianos regulan la biología tumoral en un contexto específico de células y tejidos».
En palabras de Herzog, «Creemos que este planteamiento trazable y traducible acabará personalizando la atención al paciente al determinar cuándo deben administrarse las terapias a los enfermos de cáncer, en función de sus ritmos circadianos individuales». ▪️
Información facilitada por la Universidad de Washington en St. Louis
Fuente: Maria F. Gonzalez-Aponte, Anna R. Damato, Tatiana Simon, Nigina Aripova, Fabrizio Darby, Myung Sik Jeon, Jingqin Luo, Joshua B. Rubin, Erik D. Herzog. Daily glucocorticoids promote glioblastoma growth and circadian synchrony to the host. Cancer Cell (2024). DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.11.012
