Bioingenieros convierten células de la piel directamente en neuronas para terapia celular

Científicos del MIT han desarrollado un método revolucionario para convertir células de la piel en neuronas sin pasar por la fase de células madre. Este avance podría impulsar nuevas terapias para tratar lesiones de médula espinal y enfermedades neurodegenerativas, como la ELA.

Por Anne Trafton / MIT News

Investigadores del MIT han ideado un proceso simplificado para convertir una célula de la piel directamente en una neurona. Esta imagen muestra neuronas convertidas (verde) que se han integrado con neuronas del cuerpo estriado del cerebro tras su implantación. Cortesía: MIT

Convertir un tipo de célula en otro, por ejemplo, una célula de la piel en una neurona, se puede lograr a través de un proceso que requiere inducir la célula de la piel a un estado de célula madre pluripotente y luego diferenciarla en una neurona.

Investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), en Estados Unidos, han desarrollado ahora un proceso simplificado que omite la etapa de célula madre, y convierte directamente una célula de la piel en una neurona.

Trabajando con células de ratón, los investigadores desarrollaron un método de conversión altamente eficiente que puede producir más de diez neuronas a partir de una sola célula de la piel. Si se logra replicar en células humanas, este enfoque podría permitir la generación de grandes cantidades de neuronas motoras, que potencialmente podrían utilizarse para tratar pacientes con lesiones en la médula espinal o enfermedades neurodegenerativas que afectan a la movilidad.

Células terapéuticas

«Hemos logrado obtener suficientes células como para investigar si podrían ser viables como candidatas para terapias de reemplazo celular, algo que esperamos que sea posible. Ahí es donde este tipo de tecnologías de reprogramación pueden llevarnos», afirma Katie Galloway, profesora de Ingeniería Biomédica e Ingeniería Química.

Como un primer paso hacia el desarrollo de estas células como terapia, los investigadores demostraron que podían generar neuronas motoras e implantarlas en los cerebros de ratones, donde se integraron con el tejido huésped.

Galloway es la autora principal de dos artículos que describen este nuevo método y que han sido publicados en la revista Cell Systems. El estudiante de posgrado del MIT, Nathan Wang, es el autor principal de ambos estudios.

De la piel a las neuronas

Hace casi veinte años, científicos en Japón demostraron que, al introducir cuatro factores de transcripción en células de la piel, podían empujarlas a convertirse en células madre pluripotentes inducidas (iPSC). Al igual que las células madre embrionarias, las iPSC pueden diferenciarse en muchos otros tipos de células.

Esta técnica funciona bien, pero hay que invertir en ella varias semanas y muchas de las células no logran completar la transición a tipos celulares maduros.

«A menudo, uno de los desafíos en la reprogramación celular es que las células pueden quedarse atascadas en estados intermedios —explica Galloway. Y añade—: Por eso, utilizamos la conversión directa: en lugar de pasar por un estado intermedio de iPSC, vamos directamente de una célula somática a una neurona motora».

Virus transportistas

El grupo de investigación de Galloway y otros equipos ya habían demostrado antes este tipo de conversión directa, pero con rendimientos muy bajos, inferiores al 1%. En estudios previos, Galloway utilizó una combinación de seis factores de transcripción más dos proteínas adicionales que estimulaban la proliferación celular.

Cada uno de estos ocho genes se entregaba utilizando un vector viral por separado, lo que dificultaba garantizar que cada uno se expresara en los niveles adecuados en cada célula.

En el primero de los nuevos artículos de Cell Systems, Galloway y su equipo informaron de un método para simplificar el proceso. Este permite que las células de la piel se conviertan en neuronas motoras con solo tres factores de transcripción, además de dos genes que inducen un estado de alta proliferación celular.

De seis a tres factores de transcripción

Trabajando con células de ratón, los investigadores comenzaron con los seis factores de transcripción originales y los fueron eliminando uno por uno hasta encontrar una combinación de tres —NGN2, ISL1 y LHX3— que podía completar con éxito la conversión en neuronas.

Una vez reducidos a solo tres genes, los investigadores pudieron utilizar un único virus modificado para entregarlos todos juntos, asegurando que cada célula expresara cada gen en los niveles adecuados.

Utilizando un virus separado, los investigadores también introdujeron genes que codifican para la proteína p53DD y una versión mutada del gen HRAS. Estos genes impulsan la proliferación de las células de la piel antes de iniciar la conversión en neuronas, lo que permite una producción mucho mayor de neuronas, aproximadamente un 1,100%.

Un rendimiento espectacular

Los investigadores también desarrollaron una combinación ligeramente diferente de factores de transcripción que les permitió realizar la misma conversión directa con células humanas, aunque con una eficiencia menor, estimada entre el 10% y el 30%. Este proceso tarda aproximadamente cinco semanas, un poco más rápido que el método de convertir primero las células en iPSC y luego diferenciarlas en neuronas.

Una vez que los investigadores identificaron la combinación óptima de genes a entregar, comenzaron a trabajar en la mejor forma de introducirlos en las células, lo que fue el enfoque del segundo artículo en Cell Systems.

Probaron tres tipos diferentes de virus de entrega y descubrieron que un retrovirus logró la tasa de conversión más eficiente. Además, reducir la densidad celular en el cultivo mejoró la producción general de neuronas motoras. Este proceso optimizado, que tarda alrededor de dos semanas en células de ratón, logró un rendimiento superior al 1.000%.

Neuronas en acción

En colaboración con colegas de la Universidad de Boston, los investigadores probaron si estas neuronas motoras podían implantarse con éxito en ratones. Introdujeron las células en una parte del cerebro llamada estriado, que está involucrada en el control motor y otras funciones cerebrales.

Dos semanas después, los investigadores encontraron que muchas de las neuronas habían sobrevivido y parecían estar formando conexiones neuronales con otras células cerebrales. Cuando se cultivaron en placas de laboratorio, estas células mostraron actividad eléctrica medible y señales de calcio, lo que sugiere que eran capaces de comunicarse con otras neuronas.

Ahora, los investigadores esperan explorar la posibilidad de implantar estas neuronas en la médula espinal.

El equipo del MIT también busca aumentar la eficiencia de este proceso en células humanas, lo que podría permitir la producción masiva de neuronas para tratar lesiones de la médula espinal o enfermedades neurodegenerativas que afectan el control motor, como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

Actualmente, ya hay ensayos clínicos en curso que usan neuronas derivadas de iPSCs para tratar la ELA, pero aumentar la disponibilidad de estas células podría facilitar su prueba y desarrollo para un uso más extendido en humanos, señala Galloway. ▪️

• Artículo publicado con autorización de MIT News -Adaptación: Enrique Coperías

• Fuente: Wang, Nathan B. et al. Proliferation history and transcription factor levels drive direct conversion to motor neurons. Cell Systems (2025). DOI: 10.1016/j.cels.2025.101205