Dos terapias que destruyen los ovillos de tau se muestran prometedoras contra el alzhéimer
Un equipo de científicos ha desarrollado un par de tratamientos que destruyen los ovillos neurofibrilares de proteína tau presentes en las neuronas de los cerebros con alzhéimer y, además, mejoran los síntomas de esta enfermedad en ratones.
Por el UK Research and Innovation
Células que contienen agregados de proteína tau (verde) antes (izquierda) y trece horas después del tratamiento con RING-nanobody (derecha). Crédito: J. Benn / UK DRI at the University of Cambridge
El equipo de científicos, del Laboratorio de Biología Molecular del Consejo de Investigación Médica (MRC LMB) de Cambridge (Reino Unido) y del Instituto de Investigación de la Demencia del Reino Unido (UK DRI) de la Universidad de Cambridge, afirma que sus dos prometedor es planteamientos para luchar contra la enfermedad de Alzheimer podrían aplicarse también en el futuro a otros trastornos cerebrales provocados por la agregación de proteínas en el interior de las células, como la enfermedad de la motoneurona, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson.
En dos artículos, publicados en las revistas Cell y Science, demuestran cómo la utilización de las capacidades únicas de una proteína llamada TRIM21 proporciona a las terapias potenciales dos ventajas clave.
En primer lugar, la proteína TRIM21solo destruyen los agregados de tau ligados a la enfermedad, dejando intactas las proteínas tau sanas. Y en segundo lugar, la terapia elimina los agregados de tau ya establecidos en ratones, además de impedir la formación de nuevos ovillos neurofibrilares.
Unos ovillos que matan neuronas
Los ovillos neurofibrilares son uno de los principales hallazgos patológicos en el cerebro de personas con la enfermedad de Alzheimer. Se trata de estructuras anormales que se forman dentro de las neuronas y están compuestas principalmente de una proteína llamada tau. En condiciones normales, la proteína tau ayuda a estabilizar los microtúbulos, que son parte del citoesqueleto de la célula y ayudan al transporte de nutrientes y otras moléculas dentro de la neurona.
En el alzheimer, la tau se vuelve hiperfosforilada, lo que provoca que se aglutine y formen los indeseables ovillos neurofibrilares. Estos interrumpen el funcionamiento normal de la célula, dañan su estructura y contribuyen a la muerte neuronal. La acumulación de ovillos neurofibrilares se asocia con la disfunción cognitiva y los síntomas de la enfermedad de Alzheimer, como la pérdida de memoria y la confusión.
Junto con las placas de beta-amiloide, que son depósitos de una proteína llamada beta-amiloide, los ovillos neurofibrilares son una de las características clave en el diagnóstico y estudio del alzhéimer.
Así pues, existen dos proteínas principales que se pliegan mal y se acumulan en agregados en el cerebro de las personas afectadas por esta enfermedad neurodegenerativa: la tau y el amiloide.
Anticuerpos monoclonales contra los depósitos de beta amiloide
Los agregados amiloides se forman en los espacios entre las células cerebrales, donde están siendo atacados por nuevas terapias con anticuerpos monoclonales, como el lecanemab. Este se une a los depósitos de beta-amiloide y facilita su eliminación por parte del sistema inmunológico.
En cambio, los ovillos de tau se forman principalmente en el interior de las células nerviosas; aunque los agregados pueden propagarse de célula a célula, lo que está estrechamente relacionado con el deterioro cognitivo a medida que avanza la enfermedad.
Los tratamientos con anticuerpos tienen dificultades para acceder al interior de las células, por lo que no eliminan los agregados de tau que se acumulan en su interior. En el mejor de los casos, evitan que los agregados de tau se propaguen.
Un barrido indiscriminado
Se ha demostrado que otras técnicas para dirigirse a la tau dentro de las células, como los oligonucleótidos antisentido (ASO), reducen la proteína tau en ensayos clínicos prometedores en fase inicial. Sin embargo, actúan de forma indiscriminada sobre todas las tau del cerebro, y, por lo tanto, también eliminan la tau sana. Y a fecha de hoy, los neurocientíficos desconcen los efectos secundarios a largo plazo de este barrido arbitrario.
La proteína tau sana, como se ha mencionado anteriormente, ayuda a proporcionar soporte estructural dentro de las células nerviosas del cerebro, y actúa como una especie de andamiaje.
Esta nueva técnica para atacar a los ovillos neurofibriliares aprovecha un descubrimiento de 2010 llevado por el laboratorio del doctor Leo James en el MRC LMB sobre el papel de una proteína única llamada TRIM21. Esta es una pieza clave de la respuesta inmunológica a los virus.
La tau agregada (rojo) permanece en el cerebro de un ratón tratado con un placebo (verde). Crédito: L. Miller / Laboratorio de Biología Molecular del MRC
La proteína TRIM21 trabaja con el «triturador de basura» de las células
Fuera de la célula, el organismo produce anticuerpos que se unen a los virus invasores. Cuando el virus unido al anticuerpo entra en la célula, TRIM21 lo detecta y lo etiqueta como «basura»; luego lo entrega al proteasoma, el triturador de basura de la célula, para su destrucción.
El mismo equipo, que trabaja en el DRI británico y el MRC LMB, demostró en 2023 que la proteína TRIM21 podía reutilizarse para destruir los agregados de proteína tau asociados a la enfermedad de Alzheimer.
Cambiando los anticuerpos que se unen a los virus por anticuerpos que se unen a la proteína tau, TRIM21 fue reorientado para enviar agregados de tau hacia el proteasoma, para su eliminación.
TRIM21 es especialmente adecuada para ello gracias a una característica especial: una parte de la proteína, llamada RING, solo se activa cuando dos o más proteínas TRIM21 se agrupan. Esto significa que únicamente se activa y marca su objetivo de destrucción cuando las proteínas TRIM21 están unidas a proteínas tau adyacentes y agregadas.
Un caballo deTroya en las neuronas
En los nuevos estudios, los científicos han utilizado la proteína TRIM21 para crear dos nuevas terapias dirigidas a los agregados de tau. La primera terapia, bautizada como RING-nanobody, combina un nanocuerpo de unión a tau, o sea, una versión en miniatura de un anticuerpo, con el TRIM21 RING.
La segunda opción terapéutica recibe el nombre de RING-Bait. Esta tiene el TRIM21 RING unido a una copia de la propia proteína tau. La proteína tau ligada a RING actúa como cebo. Los agregados lo incorporan y TRIM21 RING también se incorpora. Una vez que se agregan múltiples RING-Baits al conglomerado, se activan y hacen que se destruya.
Los investigadores introdujeron el ADN que codifica las terapias TRIM21 en células que contenían tau agregada, y descubrieron que eliminaba los ovillos de tau. Como era de esperar, la tau sana no sufrió ningún daño.
En palabras del doctor Will McEwan, del Instituto de Investigación de la Demencia del Reino Unido, en la Universidad de Cambridge, y codirector de los estudios, «los agregados de proteína tau están escondidos dentro de las células cerebrales y son muy difíciles de degradar. Lo más importante es que estas nuevas terapias basadas en la proteínaTRIM21 pueden administrarse directamente en el interior de las células, donde residen la mayoría de los agregados de tau». Como un caballo de Troya.
Eficaz contra diferentes taus anormales
«Hemos hallado una forma que no solo degrada los agregados de tau, sino que deja intacta la tau sana para que cumpla su función —dice el doctor McEwan. Y añade—: La nueva estrategia va más allá de lo que se puede conseguir con las actuales terapias ASO que se están ensayando, ya que podría evitar cualquier posible efecto secundario a largo plazo de la eliminación de la tau normal».
Dado que diferentes enfermedades neurodegenerativas pueden tener diferentes tipos de tau mal plegadas, los investigadores probaron las terapias en células que contenían proteínas tau agregadas de tejido cerebral donado por personas que tenían enfermedad de Alzheimer y pacientes con parálisis supranuclear progresiva, que albergan diferentes estructuras de tau mal plegadas.
Pues bien, la terapia RING-Bait fue capaz de prevenir la agregación de tau inducida por proteínas de cerebros de pacientes con alzhéimer y con parálisis supranuclear progresiva, una rara enfermedad del cerebro que afecta a la marcha, al equilibrio, a los movimientos oculares y a la deglución.
Neuronas (verde) que contienen agregados de tau (rojo). Crédito: S. Sanford / UK DRI at the University of Cambridge
«Las enfermedades neurodegenerativas pueden tener proteínas tau que se pliegan mal de muchas formas distintas, lo que plantea la posibilidad de necesitar un tratamiento diferente para cada enfermedad —apunta el doctor Leo James, del Laboratorio de Biología Molecular MRC de Cambridge y codirector de los estudios. Y continúa—: Un aspecto útil de RING-Bait es que, al estar unido a una proteína tau, es un caballo de Troya universal que debería incorporarse a distintos tipos de agregados tau exactamente igual que la propia proteína tau mal plegada de la célula».
Los ratones caminan mejor después de la terapia
Para que el tratamiento funcione en un animal, no solo debe entrar en el cerebro, sino también entrar en las células del cerebro. Para ello, los investigadores utilizaron un virus inofensivo que se ha desarrollado previamente para administrar terapias como esta, llamado virus adenoasociado (AAV). Este proporciona instrucciones de ADN para fabricar las proteínas personalizadas dentro de las neuronas.
A ratones ancianos con agregados de proteína tau se les inyectó bien una dosis única del vector de terapia génica que contenía el tratamiento, bien un placebo.
Al cabo de unas semanas, se observó una reducción significativa de la cantidad de tau agregada en las células cerebrales de los animales tratados. Y lo que es más importante, en los ratones tratados con el cebo RING, la progresión de los síntomas de neurodegeneración se ralentizó y sus funciones motoras mejoraron significativamente, según la evaluación de un programa de inteligencia artificial que puntuaba lo bien que corrían.
En palabras de la doctora Lauren Miller, autora del estudio y colaboradora del Instituto de Investigación de la Demencia del Reino Unido y del Laboratorio de Biología Molecular del MRC, «se desconocía si la eliminación específica de los agregados de tau en el interior de la célula bastaría para detener la progresión de la enfermedad».
«Es alentador que un enfoque RING-Bait reduzca la gravedad de la enfermedad en nuestros sistemas modelo, ya que esto sugiere que la eliminación selectiva de los agregados de tau es un enfoque terapéutico válido —dice la doctora Miller. Y añade—: Habrá que seguir trabajando para demostrar que este efecto beneficioso se da en múltiples modelos de enfermedad humana».
La marcha de los ratones con tauopatía mejoró después del tratamiento con RING-Bait (arriba, naranja). Los ratones que recibieron el placebo mantuvieron una marcha pobre (abajo, morado). Crédito: MRC Laboratory of Molecular Biology
«La belleza de RING-Bait reside en su amplia adaptabilidad y en el potencial para abordar otras afecciones caracterizadas por la acumulación de agrupaciones de proteínas patológicas —explica el doctor Guido Papa, uno de los autores del estudio que trabaja en el Laboratorio de Biología Molecular del MRC. Y añade—: Otras enfermedades neurodegenerativas están causadas por agregados formados por otras proteínas, como el TDP43 en la enfermedad de la motoneurona y la alfa-sinucleína en la enfermedad de Parkinson. Se espera que RING-Bait permita el desarrollo de futuras terapias dirigidas directamente al proceso de agregación en estas dolencias».
Los científicos advierten que estas terapias aún requieren mucho desarrollo antes de que puedan probarse en seres humanos, en particular el desarrollo de un vector AAV que pueda administrar de manera segura y efectiva terapias RING-nanobody o RING-bait a las células de todo el cerebro humano.
Lejos de poder aplicarse en pacientes humanos
«Es importante subrayar que, aunque hemos demostrado que funciona en un modelo de ratón, estamos muy lejos de una terapéutica que pueda utilizarse en seres humanos —insiste el doctor Jonathan Benn, del Instituto de Investigación de la Demencia del Reino Unido, de la Universidad de Cambridge, y uno de los autores del estudio. Y añade—: Habría que determinar si es seguro utilizar terapias basadas en TRIM21 en el cerebro humano y si los tratamientos son eficaces tanto para eliminar los agregados como para mejorar el curso de la enfermedad».
«Algunos vectores AAV ya están aprobados para su uso en personas, por ejemplo, en enfermedades oculares degenerativas y enfermedades genéticas como la atrofia muscular espinal. Sin embargo, introducir suficientes AAV en el cerebro adulto sigue siendo un reto importante: el cerebro humano es unas mil veces más grande que el de un ratón —explica el doctor Benn. Y concluye—: Pero este es un campo en rápida evolución, y existen métodos punteros de administración de genes que esperamos permitan administrar nuestras terapias a gran escala en el futuro». ▪️
Información facilitada por el UK Research and Innovation -Adaptación: Enrique Coperías / RexMolón Producciones
Fuentes:
1. Miller, Lauren V.C. et al. Co-opting templated aggregation to degrade pathogenic tau assemblies and improve motor function. Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.024
2. Jonathan Benn et al. Aggregate-selective removal of pathological tau by clustering-activated degraders, Science (2024). DOI: 10.1126/science.adp5186
