Una nuevo tipo de antiviral podría ayudar a prevenir futuras pandemias
Investigadores han descubierto una vulnerabilidad en las enzimas virales que podría conducir a nuevos tratamientos para enfermedades tan diversas como la covid-19, el zika y el ébola.
Por Enrique Coperías
Un fármaco antiviral en ciernes, que aún no se ha probado en seres humanos, tiene un mecanismo de acción totalmente innovador. Imagen generada con Copilot
La llegada de Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) en diciembre de 2021 marcó otro punto de inflexión en la pandemia de covid-19: un antivírico eficaz que desde entonces ha tratado con éxito a millones de personas. Pero al igual que muchos antivirales anteriores, los científicos saben que es probable que en algún momento el Paxlovid pierda parte de su eficacia debido a la farmacorresistencia.
Recordemos que farmacorresistencia viral es la capacidad de un virus para resistir los efectos de un medicamento antiviral, lo que reduce o anula su eficacia. Esto ocurre cuando el virus muta, permitiendo que sobreviva y se reproduzca a pesar de la presencia del tratamiento. Es un desafío importante en el manejo de enfermedades causadas por virus, desde el VIH y la hepatitis hasta el ébola y la covid-19.
Los investigadores que trabajan para adelantarse a la amenaza de los virus emergentes y reemergentes han identificado ahora una forma totalmente nueva de tratar las infecciones causadas por el SRAS-CoV-2, un tipo de coronavirus causante de la enfermedad por coronavirus de 2019 y que desató la pandemia de covid-19. Se trata de una labor que puede tener implicaciones médicas aún más amplias.
Ataque a una enzima esencial
Así es, un nuevo estudio dirigido por Thomas Tuschl, bioquímico de la Universidad Rockefeller, en Estados Unidos, presenta una prueba de concepto para una innovadora clase de antivirales dirigidos a una enzima esencial, no solo para el virus del covid-19, sino también para numerosos virus de ARN, como los del ébola y el dengue, así como para virus de ADN de replicación citosólica. Estos últimos se replican directamente en el citoplasma de la célula huésped, en lugar de hacerlo en el núcleo, como hace el virus de la viruela.
Estos hallazgos podrían marcar un hito en la creación de respuestas más rápidas y efectivas ante futuras pandemias.
«Es la primera vez que se descubre una forma de inhibir esta enzima —señala Tuschl en una nota de prensa de la Universidad Rockefeller. Y añade—: Nuestro trabajo identifica las enzimas cap metil transferasa como objetivos terapéuticos clave, lo que abre la puerta a nuevos desarrollos antivirales contra agentes patógenos para los que hasta ahora contábamos con herramientas limitadas».
El fármaco (púrpura) inhibe la cápsula viral de ARNm metiltransferasa NSP14, para la terapia contra el virus. La unión a fármacos requiere la presencia de SAH (gris), que es el producto de la reacción después de la transferencia del metilo de SAM. Crédito: Tuschl lab
De las proteasas a las metiltransferasas
Muchos virus de ARN prosperan modificando sus cápsulas de ARN, estructuras especializadas que estabilizan el ARN viral, mejoran su traducción e imitan al ARN mensajero (ARNm) del huésped para eludir las defensas inmunitarias. El recubrimiento del ARN depende de unas enzimas llamadas metiltransferasas, lo que lo convierte en un objetivo tentador para las terapias antivirales.
Sin embargo, la mayoría de los antivirales, incluido el Paxlovid, se centran en interrumpir las proteasas, un tipo diferente de enzimas víricas que descomponen las proteínas, en gran parte porque esas enzimas eran el objetivo y evitaban la propagación vírica. «Inhibir la metiltransferasa exigía utilizar un sustrato de ARN no convencional, lo que añadía un nuevo reto al descubrimiento de fármacos», afirma Tuschl.
Pero para Tuschl, un experto en ARN cuyo trabajo ya ha dado lugar a múltiples terapias basadas en ARN para tratar trastornos genéticos, esto no representaba un gran obstáculo. Durante la pandemia, al reestructurar su laboratorio para centrarse en el descubrimiento de fármacos antivirales, Tuschl identificó claras ventajas en explorar más allá de los inhibidores de proteasas.
Ataque al virus por dos flancos
Tuschl sospechaba que los virus tendrían menos probabilidades de desarrollar resistencia frente a una terapia combinada que atacara simultáneamente dos enzimas virales no relacionadas, como un inhibidor de proteasa combinado con un inhibidor de metiltransferasa. Además, se dio cuenta de que los fármacos dirigidos a las metiltransferasas virales con estructuras distintas de las enzimas humanas serían altamente selectivos, evitando interferir en las funciones de estas.
Para encontrar una molécula capaz de inhibir la metiltransferasa NSP14 del SARS-CoV-2, el laboratorio de Tuschl examinó 430.000 compuestos al comienzo de la pandemia de covid-19 en el Centro de Recursos de Descubrimiento de Fármacos Fisher, en la Universidad Rockefeller. De este modo, los investigadores dieron con una pequeña cantidad de compuestos que inhibían la metiltransferasa NSP14 de la cubierta viral, una enzima multifuncional con actividad metiltransferasa.
Este puñado de compuestos pasó por un extenso proceso de desarrollo químico, con el propósito de crear candidatos a fármacos optimizados en colaboración con el Sanders Tri-Institutional Therapeutics Discovery Institute. Los compuestos con una inhibición bioquímica mejorada fueron sometidos a ensayos en células cultivadas, que fueron completados por un equipo liderado por Charles M. Rice, director del Laboratorio de Virología y Enfermedades Infecciosas de esta universidad neoyorquina.
Eficaz contra el virus SARS-CoV-2
Finalmente, colegas del Center for Discovery and Innovation en Nueva Jersey probaron el compuesto elegido en ratones bajo condiciones de seguridad de nivel BL3, un estándar de laboratorio diseñado para trabajar con agentes infecciosos que pueden causar enfermedades graves en humanos, pero que tienen tratamiento o prevención disponible.
Los investigadores demostraron en los roedores que podía tratar el covid-19 con una eficacia comparable a la de Paxlovid. Tuschl y su equipo también evidenciaron que el tratamiento seguía siendo eficaz incluso cuando el virus mutaba en respuesta a él, y que mostraba sinergia cuando se combinaba con inhibidores de proteasa.
«Incluso aislado, un virus tendría problemas para escapar de este compuesto —afirma Tuschl—. Pero como terapia combinada junto con un inhibidor de la proteasa, escapar sería casi imposible».
Micrografía electrónica de partículas del virus de la viruela (rojo) cultivadas y purificadas a partir de cultivos celulares. Cortesía: NIAID/NIH
Volver a lo básico
Los hallazgos no solo validan las metiltransferasas virales como prometedoras dianas terapéuticas, sino que también sugieren que el inhibidor concreto aislado en el laboratorio de Tuschl tendría efectos secundarios mínimos. «El mecanismo por el que actúa el fármaco es único», señala el bioquímico.
De hecho, el compuesto aprovecha las características estructurales únicas de la metiltransferasa vírica, que también requiere la presencia del producto de reacción del donante del grupo metilo por parte de la S-adenosil metionina (SAM), lo que significa que el compuesto del laboratorio se dirige selectivamente al virus sin alterar los procesos humanos.
«No estamos preparados para probar el compuesto en humanos —advierte Tuschl. Y añade—: Un candidato clínico ideal necesita mejorar la estabilidad, la biodisponibilidad y otra serie de propiedades farmacológicas que quedan por optimizar a largo plazo. Somos un laboratorio académico. Para eso, necesitaríamos un socio industrial».
En un futuro inmediato, el laboratorio de Tuschl ampliará este trabajo para explorar inhibidores para el virus sincitial respiratorio (VSR) y flavivirus causantes del dengue y el zika, así como el mpox (viruela símica) e incluso infecciones fúngicas, que comparten una vulnerabilidad enzimática similar.
«Este trabajo abre la puerta a la lucha contra muchos agentes patógenos —afirma Tuschl—. Es una nueva oportunidad para prepararnos ante futuras pandemias».▪️
Información facilitada por la Universidad Rockefeller
Fuente: Meyer, C., Garzia, A., Miller, M.W. et al. Small-molecule inhibition of SARS-CoV-2 NSP14 RNA cap methyltransferase. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08320-0
