Una proteína tóxica está detrás del desarrollo de la ELA
Un nuevo estudio aclara los procesos fisiológicos que pueden contribuir al desarrollo de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) e identifica una posible diana terapéutica contra esta enfermedad degenerativa de tipo neuromuscular.
Por Christine Yu
La esclerosis lateral amiotrófica o ELA, es una enfermedad de las neuronas en el cerebro, el tronco cerebral y la médula espinal que controlan el movimiento de los músculos voluntarios. No se conoce una cura para ELA, pero hay dos medicamentos que ayudan a frenar el progreso de los síntomas: el riluzol y el edaravon. Imagen generada con DALL-E
Una versión tóxica de cierta proteína puede afectar de manera diferente a los tejidos del cerebro, la médula espinal y el músculo esquelético, lo que conduce al complejo desarrollo y progresión de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), según un nuevo estudio realizado por un equipo de investigadores de la Universidad Estatal de Pensilvania o Penn State, en Estados Unidos.
La investigación, cuyas conclusiones aparecen publicadas en la revista Structure, representa un paso adelante en la comprensión de los procesos fisiológicos que pueden dar lugar a la ELA , también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, e identifica una posible diana terapéutica para futuros tratamientos de esta enfermedad.
«En la ELA, como en otras enfermedades neurodegenerativas, hay proteínas que tienden a agregarse en grupos nocivos. Una de las asociadas a la ELA es la superóxido dismutasa 1 o SOD1, en concreto, su forma trimérica», explica el autor principal del estudio Nikolay Dokholyan, catedrático de la Facultad de Medicina de la Penn State y profesor de Bioquímica y Biología Molecular.
Una enfermedad neurodegenerativa progresiva que se ceba con las neuronas
En palabras de Dokholyan, la SOD1 suele existir en forma de dímero, una proteína compuesta por dos unidades idénticas. En determinadas condiciones, la SOD1 cambia de forma y se reensambla en una forma de tres unidades denominada trímero. «Tenemos que entender cómo los trímeros de SOD1 matan a las células y los mecanismos implicados», dice Dokholyan.
La ELA es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que afecta a las células nerviosas, llamadas neuronas, del sistema nervioso central, y provoca debilidad y atrofia muscular. Las mutaciones de SOD1 se han implicado en aproximadamente el 20% de los casos de ELA con una causa genética conocida y en un pequeño porcentaje de casos sin vínculo genético identificado.
Investigaciones anteriores han demostrado que los trímeros de SOD1 parecen adquirir una función tóxica en comparación con los dímeros. Los primeros están relacionados con un aumento de la muerte celular en modelos de ELA, pero se desconoce el mecanismo molecular exacto que subyace en este fenómeno, según Dokholyan.
Para investigar el papel de los trímeros de SOD1 en la disfunción y degeneración celular, el equipo de la Penn State examinó qué proteínas se unen a los trímeros de SOD1. Dokholyan y sus colegas introdujeron los trímeros de SOD1 en tres tipos distintos de tejido de ratón —cerebro, médula espinal y tejido muscular—, y observaron qué proteínas se unían a los trímeros.
A continuación, compararon las proteínas asociadas a los trímeros de SOD1 en los tres tejidos con las proteínas asociadas a los dímeros de SOD1.
Brianna Hnath (izquierda) es candidata a doctora en Ingeniería Biomédica y coautora del nuevo estudio de la proteína tóxica implicada en la ELA. Cortesía: Dokholyan Lab / Penn State.
"Estábamos tratando de ver si había alguna proteína nueva que apareciera interactuando con esta proteína tóxica que no se hubiera visto antes —explica Brianna Hnath, candidata a doctorado en Ingeniería Biomédica en la Penn State y coautora del estudio. Y añade—: El objetivo era encontrar las posibles vías de cómo este trímero SOD1 podría degenerar en una vía tóxica".
Los investigadores descubrieron que los trímeros SOD1 interactúan con diferentes proteínas según el tipo de tejido, lo que podría explicar, en parte, la naturaleza compleja y multifacética de la ELA. Esta enfermedad afecta en España a entre 4.000 y 5.000 personas, según estimaciones de la Sociedad Española de Neurología.
Uniones selectivas
En el tejido cerebral y de la médula espinal, los trímeros de SOD1 se unen a proteínas que intervienen en el mantenimiento de la estructura y función neuronales , así como en la comunicación entre células nerviosas. El equipo también descubrió que los trímeros de SOD1 activan vías relacionadas con el envejecimiento celular, lo que puede contribuir a la disfunción y degeneración neuronal.
Sin embargo, en el tejido muscular, los trímeros de SOD1 se unen a proteínas implicadas en procesos metabólicos. Como resultado, esta interacción puede interferir directamente en el metabolismo y la producción de energía dentro de las células musculares.
«El hecho de que encontráramos diferentes coincidencias en los tres tipos de tejidos, en lugar de una coincidencia uniforme, significa que podría haber diferentes mecanismos que condujeran a la disfunción y muerte celular, dependiendo del tipo de célula», afirma Hnath.
La septina-7, una posible diana terapéutica
Este hallazgo cuestiona la idea tradicional de que la atrofia muscular en la ELA es un resultado secundario de la degeneración de las motoneuronas: cuando estas neuronas no funcionan con normalidad, las células musculares no se estimulan, lo que puede conducir a la atrofia muscular, explica Dokholyan.
Ahora bien, el estudio sugiere que también puede haber procesos dentro de las células musculares que se ven alterados por los trimeros de SOD1 y que pueden causar la disfunción y muerte de las células musculares, lo que contribuye al desgaste muscular y a la muerte neuronal.
Los trímeros de SOD1 se unen a proteínas diferentes según se localicen en el tejido cerebral, la médula espinal y el tejido mucular. Crédito: Structure (2024). DOI: 10.1016/j.str.2024.08.002
«Tanto las neuronas como las células musculares se ven afectadas —dice Dokholyan. Y añade—: En el lado neuronal, afecta potencialmente a la capacidad de las neuronas para conectarse al músculo, mientras que en el lado muscular, afecta al metabolismo».
En concreto, el estudio identificó la proteína septina-7 como compañera de unión de los trímeros de SOD1, pero no de los dímeros nativos de SOD1. La septina-7 interviene en procesos esenciales de las células nerviosas, como el mantenimiento de la estructura y la comunicación celulares, y se ha relacionado con la ELA en estudios anteriores.
La unión con la SOD1 puede alterar estas funciones, y provocar la degeneración neuronal. Esto plantea la cuestión de si abordar esta interacción podría ralentizar o interrumpir la progresión de la ELA, lo que convertiría a la septina-7 en una posible diana terapéutica, según Dokholyan.
«Se necesita más investigación para comprender mejor el papel potencial de los trímeros de SOD1 en el desarrollo de la ELA, cómo puede conducir a la disfunción y muerte celular y el papel específico de la septina-7 en todo el proceso, lo que podría servir de guía para el desarrollo futuro de posibles terapias». ▪️
Información facilitada por la Penn State -Adaptación: Enrique Coperías / RexMolón Producciones
Fuente: Choi, Esther Sue et al. Unveiling the double-edged sword: SOD1 trimers possess tissue-selective toxicity and bind septin-7 in motor neuron-like cells. Structure (2024). DOI: 10.1016/j.str.2024.08.002
