Nueva imunoterapia contra la metástasis cerebral
Científicos descubren que el cáncer pervierte a los astrocitos —un tipo de células cerebrales— y hace que produzcan una proteína que trabaja a favor del desarrollo del tumor. Un fármaco que logra inhibir esta proteína podría combatir la metástasis cerebral con inmunoterapia.
Información facilitada por el CNIO
Células en torno a una metástasis cerebral en modelo animal: varias células cerebrales (astrocitos, blancas) rodean a una célula del sistema inmunitario (linfocito, verde). Algunos de ellos han empezado a activar el factor (rojo) inductor de la molécula TIMP1, que les permitirá inhabilitar la acción del linfocito contra las células tumorales. Crédito: CNIO.
Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en Madrid, proponen un nuevo tratamiento para las metástasis cerebrales que no responden o responden mal a la inmunoterapia, y aportan un biomarcador para predecir en qué casos aplicarlo.
Nuestro organismo dispone de un mecanismo para destruir todo aquello que lo ataca, ya sean virus, bacterias o células cancerosas: el sistema inmunitario. El cáncer prolifera cuando las células tumorales engañan a este sistema defensivo, e impiden que se active contra ellas. La inmunoterapia contra el cáncer usa fármacos orientados a evitar este bloqueo del sistema inmunitario por parte de las células malignas, pero la inmunoterapia no siempre funciona.
En el caso de la metástasis cerebral, que ocurre cuando el tumor que ha surgido en un órgano se propaga al cerebro, la inmunoterapia ha sido probada recientemente, con resultados diversos.
«La metástasis cerebral plantea un grave problema clínico —explica Manuel Valiente, jefe del grupo de Metástasis Cerebral del CNIO y director del estudio que ahora publica sus resultados. Y añade—: Los pacientes con metástasis cerebral avanzada, es decir, aquellos que ya perciben los síntomas de la metástasis, no responden bien a la inmunoterapia. Pero, además, con cada vez más frecuencia sucede que pacientes que sí respondían bien a la inmunoterapia recaen, y a menudo es por nuevas metástasis en el cerebro».
Una barrera en el cerebro que frena a los anticuerpos terapéuticos
Es decir, la inmunoterapia con anticuerpos bloqueantes no parece el sistema óptimo para combatir la metástasis cerebral. Una posible causa es la existencia de la barrera hematoencefálica, una especie de membrana permeable que filtra la sangre que entra al cerebro para defenderlo de agentes tóxicos. Pero esta barrera vascular también dificulta la entrada de los anticuerpos que se usan en inmunoterapia. Sin anticuerpos, la inmunoterapia no funciona.
El grupo del CNIO propone ahora una hipótesis muy innovadora para combatir este problema, que presenta en la revista Cancer Discovery. «Hemos descubierto que un tipo de células cerebrales llamadas astrocitos actúan como inmunomoduladores, es decir, interactúan con el sistema inmunitario en el cerebro, y en los casos de metástasis cerebral hacen un mal uso de esta función porque están influidos por el tumor», dice Neibla Priego, primera firmante del artículo.
Pervertidos por el cáncer, los astrocitos se ponen de parte de las células tumorales cuando hay metástasis cerebral. La interacción de los astrocitos con el sistema inmunitario, algo que debería ser un proceso normal de inmunomodulación, se convierte en un mecanismo que alimenta el cáncer, porque los astrocitos dificultan el trabajo de las células defensivas y les impiden matar a las tumorales.
Manuel Valiente y Neibla Priego, en su laboratorio del CNIO. Foto: CNIO
Un biomarcador de las metástasis
El grupo del CNIO ha identificado una molécula clave en el proceso, llamada TIMP1. «Los astrocitos protumorales producen TIMP1, y esta proteína interviene en la inhabilitación de las células defensivas que deberían acabar con las células cancerígenas», señala Priego.
Una vez demostrado que esa molécula actúa sobre las células del sistema inmunitario y las hace más ineficaces, el equipo del CNIO propone usarla como biomarcador, para de este modo detectar metástasis cerebrales afectadas por este mecanismo de inmunosupresión.
«TIMP1 es un buen biomarcador, porque en los pacientes con metástasis cerebral se secreta en cantidades significativamente más altas en el líquido cefalorraquídeo», asegura Priego. Recordemos que este es un líquido incoloro que baña el encéfalo y la médula espinal y que se elabora a partir del tejido que reviste los ventrículos (espacios huecos) en el cerebro.
Pero el estudio del CNIO va más allá. El grupo del investigador Manuel Valiente propone una alternativa terapéutica que tiene a los astrocitos como diana: el uso combinado de inmunoterapia con inhibidores que impidan la producción de la molécula TIMP1.
Un ensayo clínico en marcha
«Hay un fármaco llamado silibinina, que se ha utilizado ya en uso compasivo y que inhibe la producción de la molécula TIMP —señala Valiente. Y continúa—: Ya hay un ensayo clínico en marcha para probar su eficacia terapéutica en metástasis cerebral. Esperamos tener los resultados en 2025».
El objetivo del tratamiento es combinar la inhibición de TIMP1 con la inmunoterapia tradicional, «lo que aumentaría la potencia de la estrategia terapéutica y facilitaría su incorporación a los protocolos clínicos», dice Valiente.
Este investigador resalta además el otro valor del trabajo: desvelar el papel de los astrocitos en la enfermedad. Una de las metas de la investigación no es otra que desenmascarar su heterogeneidad y atacar solo aquellos subtipos de astrocitos con una función alterada y negativa para el paciente, según Valiente.
«Hasta ahora no se había considerado a los astrocitos como inmunomoduladores, ni en estudios generales ni, desde luego, en relación con los tumores cerebrales —explica Valiente. Y concluye—: Nuestra investigación no es solo innovadora desde el punto de vista clínico, también lo es, y mucho, para el avance del conocimiento científico.▪️
Información facilitada por el CNIO -Adaptación: Enrique Coperías / RexMolón Producciones
Fuente: Neibla Priego, Ana de Pablos, Manuel Valiente et al. TIMP1 mediates astrocyte-dependent local immunosuppression in brain metastasis acting on infiltrating CD8+ T cells. Cancer Discovery (2024). DOI: https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0134
