Las células que multiplican el ADN sin dividirse, una vía molecular hacia el cáncer
Descubren en células de mama y pulmón humanas una vía molecular que puede conducirlas por la peligrosa senda de duplicar su genoma demasiadas veces, un sello distintivo de las células cancerosas.
Por la Johns Hopkins Medicine
A veces las células duplican su genoma sin dividirse, un ciclo que puede adentrarlas en la senda del cáncer. Foto: Sergi Regot lab, Johns Hopkins Medicine
Un equipo de científicos de la Johns Hopkins Medicine, en Estados Unidos, ha descubierto mientras trabajaban con células sanas de mama y de pulmón una vía molecular que permite que estas multipliquen su genoma múltiples veces sin dividirse. Un comportamiento característico de las células cancerosas.
El hallazgo, publicado en la revista Science, revela qué sale mal cuando un grupo de moléculas y enzimas desencadenan y regulan lo que se conoce como ciclo celular, el proceso repetitivo de producir nuevas células a partir del material genético que se halla en el núcleo celular.
En efecto, el ciclo celular es un mecanismo biológico, ordenado y altamente regulado, por el cual una célula se duplica y se divide en dos células hijas. Este ciclo es fundamental para el crecimiento, la reparación de tejidos y la reproducción en organismos multicelulares, así como para la reproducción en organismos unicelulares.
El hallazgo podría desembocar en nuevas terapias que frenen los problemas en el ciclo celular.
De forma resumida , el ciclo celular se completa en tres fases: la interfase, donde la célula duplica su ADN, preparándose para la división celular; la mitosis, en la que se replican los cromosomas, se separan y se forman los dos nuevos núcleos en torno a ellos; y la citocinesis, el proceso de división del citoplasma que genera dos células hijas, cada una con su propio núcleo y una cantidad equitativa de citoplasma y orgánulos.
Los investigadores de la Johns Hopkins Medicie sugieren que el hallazgo podría usarse para desarrollar terapias capaces de interrumpir los problemas en el ciclo celular y, por ende, de detener el crecimiento de los cánceres.
Para replicarse, como ya hemos adelantado, las células siguen una rutina ordenada que comienza con hacer una copia de todo su genoma, luego separa las copias del genoma y, finalmente, divide el ADN replicado de manera uniforme en dos células hijas.
Imágenes de fluorescencia de células malignas del cáncer de mama. Cortesía: Fletcher Lab
Las células humanas tienen 23 pares de cromosomas —una mitad proviene de la madre y la otra mitad, del padre, incluidos los cromosomas sexuales X e Y— o 46 en total. Desde hace tiempo, los científicos saben que las células cancerosas pasan por un estado intermedio en el que cuentan con el doble de ese número, esto es, 92 cromosomas. Cómo sucede esto era un misterio.
"Una pregunta constante entre los investigadores en el campo del cáncer es la siguiente: ¿Cómo se estropan tanto los genomas de las células cancerosas?— dice Sergi Regot, profesor de Biología Molecular y Genética en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. Y añade—: Nuestro estudio desafía el conocimiento fundamental del ciclo celular y nos hace reevaluar nuestras ideas sobre cómo se regula este ciclo".
Regot dice que las células que están estresadas después de copiar el genoma pueden entrar en una etapa latente o senescente, y correr por error el riesgo de copiar su genoma nuevamente.
A medida que envejecemos los seres humanos, el sistema inmune comete despistes y pasa por alto las células candidatas a convertirse en malignas.
Por lo general, tarde o temprano estas células inactivas son barridas por el sistema inmunitario tras reconocerlas como defectuosas. Sin embargo, hay ocasiones, sobre todo a medida que el ser humano envejece, en las que el sistema inmunitario no puede eliminar las células. Si se las deja vagar solas por el cuerpo, las células anormales pueden replicar su genoma de nuevo, barajar los cromosomas en la siguiente división, y desencadenar un proceso canceroso.
En un esfuerzo por precisar los detalles de la vía molecular que falla en el ciclo celular, Regot y el asistente de investigación Connor McKenney, quien dirigió el equipo da la Johns Hopkins Medicine, se centraron en las células humanas que recubren los conductos mamarios y el tejido pulmonar. La razón: estas células generalmente se dividen a un ritmo más rápido que otras células del cuerpo, lo que aumenta las oportunidades de visualizar el ciclo celular.
El laboratorio de Regot está especializado en obtener imágenes de células individuales, una ventaja, sin lugar a dudas, para detectar el pequeño porcentaje de células que no entran en la etapa latente y continúan replicando su genoma.
Una masa 3D de células tumorales. Fotografía: Steffen Grosser / Universidad de Leipzig.
Para este nuevo estudio, el equipo examinó miles de imágenes de células individuales a medida que pasaban por el ciclo de división celular. Los investigadores desarrollaron biosensores brillantes para etiquetar enzimas celulares llamadas quinasas dependientes de ciclina (CDK), conocidas por su papel en la regulación del ciclo celular.
Vieron que una variedad de CDK se activaba en diferentes momentos durante el ciclo celular. Después de que las células fueron expuestas a un factor estresante ambiental, como un fármaco que interrumpe la producción de proteínas, la radiación ultravioleta o el llamado estrés osmótico —un cambio repentino en la presión del agua alrededor de las células—, los investigadores vieron que la actividad en concreto de la CDK 4 y la CDK 6 disminuía.
Luego, entre cinco y seis horas más tarde, cuando las células comenzaron los preparativos para dividirse, también se inhibió la CDK 2. En ese punto, un complejo proteico llamado complejo promotor de la anafase (APC) se activó durante dicha etapa —los cromosomas se separan y se dirigen hacia los polos opuestos de la célula— justo antes de que la célula se separe y se divida, esto es, la mitosis.
La clave de entrar en reposo tras la división celular.
“En el entorno estresado del estudio, la activación de las APC se produjo antes de la mitosis, cuando normalmente se sabe que solo se activa durante la mitosis”, afirma Regot.
Alrededor del 90% de las células mamarias y pulmonares abandonan el ciclo celular y entran en un estado de reposo cuando se exponen a cualquier factor de estrés ambiental.
En sus células experimentales, no todas las células entraron en reposo.
El equipo de investigación observó cómo entre el 5% y el 10% de las células mamarias y pulmonares volvían al ciclo celular, dividiendo de nuevo sus cromosomas.
Por medio de otra serie de experimentos, el equipo relacionó un aumento de la actividad de las llamadas proteínas quinasas activadas por estrés con el pequeño porcentaje de células que eluden la fase de reposo y siguen duplicando su genoma.
Regot afirma que hay ensayos clínicos en curso que prueban agentes que dañan el ADN con fármacos que bloquean las CDK. “Es posible que la combinación de fármacos impulse a algunas células cancerosas a duplicar su genoma y generar la heterogeneidad que, en última instancia, confiere resistencia a los fármacos”, afirma Regot.
“Cabe la posibilidad de que haya fármacos que puedan bloquear la activación de las APC antes de la mitosis para evitar que las células cancerosas repliquen su genoma dos veces y prevenir la progresión de la fase tumoral”, concluye Regot.
Información facilitada por la Johns Hopkins Medicine -Adaptación: Enrique Coperías / Rexmolón Producciones
Fuente: Connor McKenney et al. CDK4/6 activity is required during G2arrest to prevent stress-induced endoreplication. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adi2421
