Enfermedad de Huntington: descubren cómo los agregados de proteína perforan la membrana nuclear
Investigadores de la Universidad de Utrecht identifican una nueva forma en que los amasijos de proteínas tóxicas asociados con la enfermedad de Huntington pueden dañar las células nerviosas y causarles la muerte.
Por Rockefeller University Press
Una enfermera cuida a un paciente con la enfermedad de Huntington. Imagen generada con DALL-E
El estudio, que acaba de ser publicado en el Journal of Cell Biology (JCB), sugiere que los agregados de proteína pueden hacer agujeros en la membrana que separa el núcleo del resto de la célula, y de este modo dañar el ADN del núcleo celular y alterar la actividad de los genes neuronales.
La enfermedad de Huntington es un trastorno neurogenerativo devastador causado por una mutación en el gen HTT, situado en el cromosoma 4, que da lugar a que las células produzcan versiones anormalmente grandes de la proteína huntingtina. Esta versión expandida se agregan dentro de las células y las dañan de varias maneras, aunque sigue siendo incierto cómo exactamente este desaguisado desemboca en la muerte de las células nerviosas.
Las personas que nacen con el gen defectuoso generalmente empiezan a notar los primeros síntomas de la enfermedad a los 30 o 40 años de edad. Las primeras señales del Huntington pueden incluir movimientos involuntarios, dificultad para coordinar movimientos y mantener el equilibrio y rigidez y problemas con el control muscular.
Problemas para hablar, tragar, caminar, recordar, aprender…
Más adelante, puede impedir hablar, tragar y caminar. Algunos pacientes manifiestan un deterioro progresivo de las habilidades de aprendizaje y de la memoria, hasta el punto que dejan de reconocer a sus familiares. También sufren cambios de humor, irritabilidad y depresión, e incluso experimentan trastornos de la personalidad y comportamientos impulsivos.
No existe una cura para la enfermedad de Huntington. El tratamiento se enfoca en manejar los síntomas y mejorar la calidad de vida de los enfermos. Esto puede incluir medicamentos para controlar los movimientos y problemas psiquiátricos, terapia física para ayudar con la movilidad y apoyo psicológico.
Detrás de los síntomas neurodegenerativos de los pacientes está la citada huntingtina mutante. En su versión normal , interactúa con las proteínas implicadas en la expresión de una variedad de procesos celulares y génicos, y también es esencial para el desarrollo embrionario.
Agujeros en la membrana nuclear
Es por ello que Giel Korsten y sus colegas de la Universidad de Utrecht, en Países Bajos, han puesto sus ojos en la huntingtina extendida que afecta a los enfermos con Huntington. Y han descubierto una nueva e importante forma en la que los agregados de huntingtina dañan las neuronas que precisamente fabrican esta forma mutante de la proteína.
Los investigadores descubrieron que muchas de las células nerviosas presentaban roturas en la membrana que separa el núcleo del resto de la célula. Esta fortaleza, conocida como envoltura nuclear, protege y regula los cromosomas dentro del núcleo, y les permite activar y desactivar genes según las necesidades del organismo.
La microscopía de expansión revela la estructura de los agregados de huntingtina dentro del núcleo celular. Crédito: © 2024 Korsten et al. Publicado originalmente en el Journal of Cell Biology
Kapitein y sus colegas descubrieron que los agregados de huntingtina dentro del núcleo alteran la malla proteica que subyace y refuerza la envoltura nuclear, lo que hace que la membrana sea más propensa a romperse. Utilizando una técnica especializada conocida como microscopía de expansión para visualizar los agregados nucleares con gran detalle, Korsten y su equipo observaron que pequeñas fibrillas sobresalían de los agregados y atravesaban la malla subyacente a la envoltura nuclear.
Los agregados de huntingtina anormal también pueden afectar a la capacidad de la célula para volver a sellar la envoltura nuclear una vez que se rompe, según los investigadores.
«Hemos descubierto que los agregados asociados a la enfermedad de Huntington inducen roturas en la envoltura nuclear que comprometen su función como barrera», afirma Kapitein.
La microscopía de expansión muestra fibrillas delgadas que emanan de un agregado de huntingtina (verde) que penetra en la malla de proteínas (magenta) que subyace a la envoltura nuclear. Crédito: © 2024 Korsten et al. Publicado originalmente en el Journal of Cell Biology.
Con el tiempo, es probable que estas alteraciones de la envoltura nuclear provoquen daños en el ADN de la célula nerviosa y una regulación errónea de los genes neuronales, defectos celulares que ya se habían relacionado con la enfermedad de Huntington.
Kapitein señala que otras enfermedades neurogenerativas, incluidos ciertos tipos de esclerosis lateral amiotrófica y demencia frontotemporal, están asociadas a la formación de agregados de proteínas en el interior del núcleo celular. «Especulamos con que las roturas de la envoltura nuclear inducidas por los agregados nucleares son un factor común de neurodegeneración que inicia una cascada de procesos desregulados que culminan en la muerte neuronal y la neuroinflamación», concluye Kapitein.▪️
Información facilitada por Rockefeller University Press -Adaptación: Enrique Coperías / RexMolón Producciones
Fuente: Giel Korsten, Miriam Osinga, Robin A. Pelle, Albert K. Serweta, Baukje Hoogenberg, Harm H. Kampinga, Lukas C. Kapitein. Nuclear poly-glutamine aggregates rupture the nuclear envelope and hinder its repair. Journal of Cell Biology (2024). DOI: 10.1083/jcb.202307142
