Diminutas burbujas del cerebro transportan información sensible
Científicos demuestran que las vesículas que viajan entre las células del cerebro llevan instrucciones genéticas capaces de alterar la función celular más completas de lo que se pensaba anteriormente.
Por la Sanford Burnham Prebys
Esta macrofoto de vesículas extracelulares se tomó mediante microscopía de barrido láser confocal. Cortesía: Tomaž Einfalt
En los resultados publicados en la revista Cell Reports, Jerold Chun y sus colegas de la Sanford Burnham Prebys, en San Diego (EE. UU.) también informan de que han descubierto que las instrucciones biológicas contenidas en estas vesículas diferían significativamente en muestras cerebrales post mortem donadas por pacientes con enfermedad de Alzheimer.
Los investigadores denominan pequeñas vesículas extracelulares (PEV) a las diminutas burbujas cerebrales analizadas en este estudio. Estos globos biológicos de agua son producidos por la mayoría de las células del cuerpo para transportar una amplia variedad de proteínas, lípidos y subproductos del metabolismo celular, así como códigos de ácido nucleico ARN utilizados por las células receptoras para construir nuevas proteínas.
Dado que esta carga biológicamente activa puede provocar fácilmente cambios en otras células, los científicos están interesados en las vesículas extracelulares (VE) cerebrales como medio de transmisión de instrucciones normales y erróneas de proteínas mal plegadas que se acumulan en el cerebro a medida que progresan enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer.
Entregas de ARN mensajero a trozos.
Para contribuir potencialmente a la acumulación de proteínas no deseadas, los SEV tendrían que transportar planes de acción con información suficiente para permitir que otras células produzcan las proteínas problemáticas. La mayoría de las investigaciones anteriores habían indicado que el ARN mensajero (ARNm) portador de los planes para las proteínas estaba troceado en demasiados fragmentos más cortos con el fin de permitir a las células receptoras cambiar sus patrones de construcción.
"En nuestro estudio descubrimos todo lo contrario— afirma Chun, profesor del Centro de Investigación de Trastornos Genéticos y Envejecimiento de Sanford Burnham Prebys. Y añade—: Identificamos más de 10.000 ARNm de longitud completa mediante el uso de una técnica de secuenciación de ADN relativamente nueva llamada secuenciación PacBio long-read".
El equipo aisló los EV de la corteza prefrontal de doce muestras cerebrales post mortem donadas por pacientes diagnosticados de alzhéimer y de doce donantes sin este enfermedad ni ninguna otra neurológica conocida. Casi el 80% de los ARNm identificados eran de longitud completa, lo que permitía que las células receptoras los transcribieran en proteínas viables.
Los científico se valieron de la inmunofluorescencia para validar la pureza del cultivo celular primario. Cortesía: Laboratorio Chun.
“Para corroborar los resultados de la secuenciación de lectura larga en las muestras humanas, también analizamos vesículas aisladas de células de ratón— explica la primera autora del estudio, la doctora Linnea Ransom, becaria postdoctoral en Sanford Burnham Prebys. Y continúa: Encontramos medias similares de entre el 78% y el 86% de transcripciones de longitud completa en tres tipos de células cerebrales: astrocitos, microglía y neuronas".
Además de analizar y validar los resultados relativos a la longitud de los ARNm en las EV cerebrales, los investigadores compararon la secuencia de genes reflejada en el transcriptoma del ARNm de las EV. En las muestras de la enfermedad de Alzheimer, setecientos genes mostraban una expresión aumentada, mientras que casi 1.500 presentaban una actividad reducida.
Los científicos determinaron que los setecientos genes regulados al alza están relacionados con la inflamación y la activación del sistema inmunitario, lo que encaja con los patrones conocidos de inflamación cerebral presentes en enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer.
Los investigadores también descubrieron que muchos genes asociados a la enfermedad de Alzheimer en estudios previos de asociación del genoma completo también estaban presentes en las EV de dicho trastorno.
Unas vesículas implicadas en el alzhéimer.
"Los cambios en la expresión génica contenidos en estas vesículas revelan una firma inflamatoria que puede servir de ventana a los procesos patológicos que tienen lugar en el cerebro a medida que avanza la enfermedad de Alzheimer", afirma Chun.
Tras este estudio, Chun y su equipo profundizarán en el modo en que las células empaquetan las EV y cómo los códigos de ARNm que contienen conducen a cambios funcionales en otras células cerebrales afectadas en la enfermedad de Alzheimer. Un mejor conocimiento de las EV y su contenido de ARNm podría permitir el descubrimiento de biomarcadores que podrían utilizarse para mejorar la detección precoz de la enfermedad de Alzheimer y, potencialmente, de otras afecciones neurológicas, al tiempo que se identifican nuevos mecanismos de la enfermedad para proporcionar nuevas dianas terapéuticas.
"Además, las EV son un vehículo natural para transportar cargas biológicamente activas entre células, por lo que también podrían utilizarse como sistema de administración selectiva para futuras terapias cerebrales", concluye Chun.
Información facilitada por la Sanford Burnham Prebys -Adaptación: Enrique Coperías / RexMolón Ediciones
Fuente: Linnea S. Ransom, Christine S. Liu, Emily Dunsmore, Derya Ziomek, Nyssa Williams, Jerold Chun. Human brain small extracellular vesicles contain selectively packaged, full-length mRNA. Cell Reports (2024). DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114061
