Descubren genes en un cáncer infantil que aumentan su agresividad
Investigadores abren nuevas y esperanzadoras vías de investigación contra un cáncer pediátrico conocido como sarcoma de Ewing, tras descubrir varios mecanismos en el ADN que potencian las metástasis y empeoran el tratamiento.
Por Enrique Coperías
El sarcoma de Ewing es un tumor de huesos y tejidos blandos que se da en niños y jóvenes. El 25% de los pacientes no responde bien a la terapia. Imagen generada con DALL-E
El sarcoma de Ewing es un tipo raro de cáncer que afecta principalmente a los huesos, aunque también puede desarrollarse en los tejidos blandos próximos a ellos. Este cáncer suele diagnosticarse en niños y adolescentes, especialmente entre los diez y los veinte años, aunque puede ocurrir a cualquier edad.
El sarcoma de Ewing, que suele afectar los huesos de las piernas y la pelvis, se origina en unas células procedentes de una de las capas de desarrollo embrionario denominadas mesodérmica.y es conocido por su agresividad. La causa exacta del sarcoma de Ewing no está completamente comprendida, pero los oncólgos han encontrado alteraciones genéticas, como translocaciones entre los genes de la familia TET / FET (TLS / FUS, EWSR1 y TAF15) y los genes de la familia específica de transformación E26 (ETS), según la Asociación Española Contra el Cáncer.
El tratamiento generalmente incluye una combinación de cirugía, quimioterapia y radioterapia, y su éxito depende de la localización del tumor, su tamaño y si se ha diseminado a otras partes del cuerpo. Aunque el pronóstico ha mejorado con el tratamiento moderno, el sarcoma de Ewing sigue siendo un cáncer garve que requiere un manejo especializado. Los oncólogos coinciden en afirmar que es muy agresivo: la cuarta parte de los pacientes no responde bien a la terapia habitual y con frecuencia presentan recidivas.
Aliados de la metástasis
Un nuevo estudio dirigido por Ana Losada, jefa del Grupo de Dinámica Cromosómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en Madrid, ha logrado identificar varios mecanismos que aumentan la agresividad del sarcoma de Ewing, ya que promueven la metástasis y dan lugar a una peor evolución de la enfermedad.
Este resultado abre nuevas vías de búsqueda de tratamientos, puesto que «proporciona una lista de potenciales biomarcadores [pronóstico] y dianas terapéuticas», según apuntan lo autores de este trabajo en la revista EMBO Reports. Ana Cuadrado es coautora de correspondencia del estudio, y Daniel Giménez-Llorente, primer firmante.
A nivel genético, el sarcoma de Ewing está causado por la fusión anormal de dos genes, que da lugar a un oncogén. La proteína producida por ese oncogén provoca la expresión de genes que promueven el desarrollo del tumor. Ya se sabía que la falta de una proteína, llamada STAG2, amplifica el efecto pernicioso de este oncogén, pero el nuevo estudio demuestra ahora que también hay alteraciones en la lectura de muchos otros genes.
Una proteína clave para la vida
Como explica Cuadrado, «la ausencia de la proteína STAG2 modifica además la expresión de otros genes que no dependen del oncogén, y estos cambios también aumentan la agresividad de tumor».
STAG2 forma parte de un complejo de proteínas esencial para la vida, la cohesina, descubierto en vertebrados por Losada a finales de los 90. La cohesina es clave en la división celular, así como durante el proceso de lectura o expresión de los genes.
Cuando la célula se divide, duplica sus cromosomas para que las células hijas tengan una copia del ADN; durante esa duplicación, los cromosomas se disponen en X, y la cohesina es el anillo que los mantiene unidos por el centro (de ahí su nombre).
De izquierda. a derecha, los autores del estudio: Ana Losada, Ana Cuadrado y Daniel Giménez-Llorente. Crédito: Laura M. Lombardía / CNIO
Errores en la lectura de los genes
El resto del tiempo, cuando la célula no está en división, la cohesina genera lazos que ayudan a que el ADN se pliegue y adquiera la conformación espacial adecuada. Esto es importante para que se pueda leer correctamente la información de los genes; todas las células tienen los mismos genes, y sus diferencias —las hay de piel, de ojo, de músculo, etc— se deben a que cada tipo celular lee o expresa genes distintos según su función.
El trabajo de los investigadores de CNIO muestra que, cuando falta la cohesina STAG2, el ADN se pliega incorrectamente, lo que provoca fallos en la expresión de muchos genes.
«La cohesina que lleva STAG2 se mueve a lo largo del ADN formando lazos que facilitan el contacto físico entre elementos que controlan la lectura de muchos genes; si desaparece, la expresión génica se vuelve más difícil —explica Losada. Y añade—: Las células sobreviven, pero con muchas aberraciones que las vuelven más agresivas».
Influencia en la respuesta inmune
La importancia de haber identificado más genes afectados por la falta de STAG2, independientes del oncogén, es que se abre la puerta a investigar cómo contribuye cada uno de ellos a la agresividad de los tumores, según Losada.
Por ejemplo, futuros estudios que comparen la respuesta inmunológica de pacientes con y sin mutaciones en STAG2 pueden ayudar a entender si los tumores sin STAG2 evaden mejor al sistema inmune. Este conocimiento resultaría muy útil a la hora de aplicar inmunoterapia para el sarcoma de Ewing.
Además de alterar la expresión génica, la pérdida de STAG2 podría afectar a la estabilidad del propio genoma, pues esta es otra de las funciones del complejo cohesina. Es decir, podrían ser varios los mecanismos afectados por la pérdida de STAG2, y los que contribuyen a la vez al peor pronóstico de la enfermedad.
«Es necesario dilucidar cada uno de esos mecanismos, para proporcionar nuevas opciones de tratamiento a los pacientes con mutaciones que afectan a la cohesina», afirman Losada y sus colegas en el estudio. ▪️
Información facilitada por el CNIO
Fuente: Daniel Giménez-Llorente, Ana Cuadrado, María José Andreu, Inmaculada Sanclemente-Alamán, Maria Solé-Ferran, Miriam Rodríguez-Corsino, Ana Losada. TAG2 loss in Ewing sarcoma alters enhancer-promoter contacts dependent and independent of EWS::FLI1. EMBO Rep (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s44319-024-00303-6
