Cáncer: descubren que un vigilante del genoma también repara el ADN de los telómeros
Una enzima llamada PARP1, cuya función es vigilar la integridad del genoma, vigila también la salud de nuestros telómeros. Este hallazgo, que ha sorprendido a los científicos, arroja nueva luz en los los tratamientos contra el cáncer.
Por la Universidad de Pittsburgh
Unas enzimas que vigilan la integridad del genoma también realizan esta función para el ADN telomérico, según un estudio. Imagen conceptual generada con Copilot.
Un nuevo estudio dirigido por investigadores de la Universidad de Pittsburgh y del UPMC Hillman Cancer Center, ambos en Estados Unidos, demuestra que una enzima llamada PARP1 interviene en la reparación de los telómeros, las piezas de ADN que protegen los extremos de los cromosomas, y que la alteración de este proceso puede provocar el acortamiento de los telómeros y la inestabilidad genómica que puede desatar un cáncer.
La función de PARP1 es vigilar el genoma: cuando detecta roturas o lesiones en el ADN, añade una molécula llamada ADP-ribosa a proteínas específicas, que actúan como baliza para reclutar a otras proteínas que reparan el daño.
Los nuevos hallazgos, publicados Nature Structural & Molecular Biology, son la primera prueba de que la PARP1 también actúa sobre el ADN telomérico, lo que abre nuevas vías para comprender y mejorar las terapias contra el cáncer que inhiben a la PARP1.
Los telómeros protegen los extremos de los cromosomas de la degradación y evitan que se fusionen entre sí.
Recordemos que los telómeros son estructuras especializadas situadas en los extremos de los cromosomas de las células eucariotas y que están compuestas por secuencias repetitivas de ADN no codificante y proteínas asociadas. Su principal función es proteger los extremos de los cromosomas de la degradación y evitar que se fusionen entre sí.
A medida que las células se dividen, los telómeros se acortan debido a la naturaleza del proceso de replicación del ADN. Este acortamiento progresivo se ha relacionado con el envejecimiento celular, ya que cuando los telómeros se vuelven demasiado cortos, las células entran en un estado de senescencia (dejan de dividirse) o mueren. Este fenómeno se conoce como el reloj biológico de la célula.
La enzima telomerasa puede alargar los telómeros añadiendo secuencias repetitivas de ADN a los extremos de los cromosomas. Esta enzima es activa en las células germinales (que dan lugar a los gametos), en las células madre y en las células cancerosas, lo que permite a estas células dividirse indefinidamente. Sin embargo, en la mayoría de las células somáticas (las que componen la mayor parte del cuerpo), la actividad de la telomerasa es muy baja o inexistente, contribuyendo así al acortamiento de los telómeros con el tiempo.
Solo hay que añadir que los telómeros son esenciales para mantener la estabilidad del genoma, y desempeñan un papel crucial en el envejecimiento celular y en la proliferación celular ilimitada observada en el cáncer.
Visualización de telómeros (rojo y verde) en los extremos de los cromosomas humanos (azul). Cortesía: O'Sullivan Lab
“Nadie pensaba que la ADP-ribosilación en el ADN fuera posible, pero hallazgos recientes desafían este dogma— dice Roderick O'Sullivan, profesor de Farmacología Molecular e investigador en elUPMC Hillman Cancer Center. Y añade—: La PARP1 es una de las dianas biomédicas más importantes para la investigación del cáncer, pero se pensaba que los fármacos dirigidos a esta enzima solo actuaban sobre las proteínas. Ahora que sabemos quela PARP1 también modifica el ADN, el juego cambia, ya que potencialmente podemos dirigirnos a este aspecto de la biología de la PARP1 para mejorar los tratamientos contra el cáncer”.
En las células normales, las lesiones del ADN se producen de forma natural durante su replicación cuando una célula se divide, y la PARP1 desempeña un papel importante en la reparación de estos errores. Pero mientras que las células sanas disponen de otras vías de reparación del ADN a las que recurrir, los cánceres con déficit del gen reparador BRCA, cuyas mutaciones aparecen en muchos tumores de mama y ovario, dependen en gran medida de la PARP1. Esto es así porque carecen de proteínas BRCA, que controlan la forma más eficaz de reparación del ADN, denominada replicación homóloga.
BRCA se refiere a dos genes específicos de nuestro genoma: el BRCA1, que está ubicado en el cromosoma 17 y el BRCA2, que se localiza en el cromosoma 13. Las mutaciones en el primero pueden llevar a una predisposición más alta de sufrir cáncer de mama y ovario, entre otros tipos de cáncer; mientras que las mutaciones en el BRCA2 están asociadas con un riesgo elevado similar de cáncer de mama y ovario, y también con otras formas de cáncer, como el de páncreas, próstata, y en menor medida, el melanoma.
Una vía muerta para las células cancerosas.
“Cuando las células cancerosas no pueden producir proteínas BRCA, dependen de las vías de reparación en las que está involucrada la PARP1— explica O’Sullivan. Y añade—: Entonces, cuando inhibes esta enzima, que es el mecanismo por el cual funcionan varios medicamentos contra el cáncer, las células cancerosas no tienen ninguna vía de reparación disponible y mueren”.
Aunque los científicos descubrieron el papel dela PARP1 en la ADP-ribosilación de proteínas hace unos sesenta años, O’Sullivan y su colaborador, Ivan Ahel, de la Sir William Dunn School of Pathology ,en la Universidad de Oxford, y experto mundialmente reconocido en PARP1, tenían la corazonada de que había más por aprender sobre esta enzima y su papel en las células.
O'Sullivan y su equipo, dirigido por la doctora Anne Wondisford, de la Universidad de Pittsburgh, compararon primero células humanas normales con las deficientes en PARP1. Utilizando anticuerpos especiales que se unen a la ADP-ribosa y sondas específicas para los telómeros, descubrieron que la ADP-ribosa se une al ADN telomérico en las células normales, pero no en las deficientes en PARP1. Estoque demuestra que esta enzima es responsable de la ADP-ribosilación del ADN.
A continuación, compararon las células normales con las deficientes en otra enzima llamada TARG1, que elimina la ADP-ribosa. En ausencia de TARG1, la ADP-ribosa se acumulaba en los telómeros, lo que provocaba la interrupción de la replicación telomérica y el acortamiento prematuro de estos.
Roderick O'Sullivan es el autor principal de este estudio, que demuestra la ADP-ribosilación en el ADN. Cortesía: Roderick O’Sullivan
Para demostrar que estos defectos de los telómeros se debían a la modificación del ADN telomérico, O'Sullivan y su equipo tomaron enzimas bacterianas que funcionan de manera similar a la enzima PARP1 y las introdujeron en células humanas.
"Utilizamos un sistema de guía para dirigir las enzimas y que agregasen ADP-ribosa solo en los telómeros y en ningún otro lugar del genoma— detalla O'Sullivan. Y continúa—: Descubrimos que si cargamos los telómeros con ADP-ribosa, su integridad se ve drásticamente afectada y puede matar la célula en cuestión de días".
O'Sullivan plantea la hipótesis de que la ADP-ribosa afecta a la integridad de los telómeros al alterar una estructura multiproteica protectora llamada telosoma, también conocida como complejo del shelterin, pero se necesita más investigación para confirmarlo.
“Poner el foco en la PARP1 ha sido un gran éxito en la terapia del cáncer, pero algunos pacientes desarrollan resistencia a los inhibidores de PARP1— advierte O'Sullivan. Y continúa—: Estoy entusiasmado con este estudio, porque hemos descubierto algo nuevo sobre la biología de la PARP1, lo que genera un montón de nuevas preguntas que podrían ayudarnos a desarrollar nuevos enfoques para atacar a la PARP1 o ajustar las terapias que ya tenemos. Estamos justo al principio de algo apasionante, y queda mucho por explorar».
Información facilitada por la Universidad de Pittsburgh -Adaptación: Enrique Coperías / Rexmolón Producciones
Fuente: Wondisford, A.R., Lee, J., Lu, R. et al. Deregulated DNA ADP-ribosylation impairs telomere replication. Nature Structural & Molecular Biology (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-024-01279-6
