Cómo la deficiencia de oxígeno favorece al cáncer
Científicos identifican dieciséis genes que las células del cáncer de mama utilizan para sobrevivir en el torrente sanguíneo después de haber escapado de las regiones de un tumor con bajos niveles de oxígeno. Uno de los genes ya se encuentra en fase de ensayos clínicos contra el cáncer.
Por Enrique Coperías
Célula de cáncer de mama (cian) atacada por células CAR-T humanas (rojo). Crédito: Madhuri Dey /Cortesía: Ozbolat Lab/Penn State
Los científicos del Centro Oncológico Kimmel, de la Johns Hopkins Medicine, en Estados Unidos, han identificado dieciséis genes que las células del cáncer de mama utilizan para sobrevivir en el torrente sanguíneo después de haber escapado de las regiones con poco oxígeno de un tumor.
Cada uno de estos genes es un posible objetivo terapéutico para detener la recurrencia del cáncer; y uno de ellos, el gen MUC1, ya se encuentra en ensayos clínicos, según informan los autores del estudio en la revista Nature Communications.
En las profundidades de un tumor, lleno de células que se dividen a la velocidad del rayo, las células cancerosas se enfrentan a la falta de oxígeno, una situación denominada hipoxia. Las células cancerosas que sobreviven a estos entornos extremos acaban buscando lo que les falta, y para conseguirlo se abrien paso lentamente hacia el torrente sanguíneo, rico en oxígeno.
Esta migración en busca de oxígeno a menudo siembra de metástasis otras partes del cuerpo, según la autora principal del estudio, la doctora Daniele Gilkes, profesora de Oncología en la Johns Hopkins Medicine.
Dieciséis genes que «dan oxígeno» al cáncer
El equipo de trabajo identificó dieciséis genes responsables de esta protección frente a las especies reactivas del oxígeno. «Estamos ante una situación de estrés que ocurre cuando las células entran en el torrente sanguíneo — afirma la doctora Gilkes en una nota de prensa de la Johns Hopkins Medicine. Y añade—: Aunque las células hipóxicas se localizan en lo que llamamos la región perinecrótica de un tumor, es decir, justo al lado de las células muertas, creemos que son capaces de migrar a niveles más altos de oxígeno, donde pueden encontrar el torrente sanguíneo».
“Las células capaces de sobrevivir a concentraciones de oxígeno muy bajas sobreviven mejor en el torrente sanguíneo. Por eso, incluso después de extirpar un tumor, a veces descubrimos que las células cancerosas se han instalado en otras partes del cuerpo. Niveles más bajos de oxígeno en un tumor se correlacionan con un peor pronóstico.”
Los científicos trataron de averiguar qué ayuda a estas células posthipóxicas a sobrevivir en un entorno que mataría a otras células cancerosas, y qué genes se estaban activando para facilitar su supervivencia.
En estudios de laboratorio, el equipo de Gilkes señaló las células hipóxicas con color verde, y luego aplicó una técnica llamada transcriptómica espacial para identificar qué genes se activaban en la región perinecrótica y que permanecían encendidos cuando las células migraban a regiones tumorales más oxigenadas.
De este modo, compararon las células de los tumores primarios de ratones con las que habían entrado en el torrente sanguíneo o en los pulmones. Un subconjunto de genes inducidos por la hipoxia continuó expresándose mucho después de que las células cancerosas escaparon del tumor inicial.
«Los resultados sugieren la posibilidad de que exista una especie de memoria de la exposición a condiciones hipóxicas», afirma Gilkes.
Una memoria maligna
La nueva investigación mostró una disparidad entre lo que ocurre en los modelos de laboratorio y lo que sucede en el cuerpo humano, y permitió resolver un misterio que desconcertaba a los científicos. Cuando las células cultivadas en una placa de Petri son hipóxicas y vuelven a niveles altos de oxígeno en poco tiempo, tienden a dejar de expresar los genes, inducidos por la hipoxia, y vuelven a la normalidad.
Sin embargo, en los tumores, la hipoxia puede ser más bien una condición crónica, no aguda. Cuando el equipo de la doctora Gilkes expuso las células a la hipoxia durante un periodo más largo —cinco días solían ser suficientes—, imitaron lo que sucedía en los modelos de ratón.
Dieciséis genes ayudan a las células cancerosas a salir de la región de bajo oxígeno de los tumores y sobrevivir en el torrente sanguíneo. Uno de ellos, MUC1 (morado), se encuentra en ensayos clínicos para reducir la recurrencia del cáncer. Crédito: Daniele Gilkes, Ph.D.
Los resultados fueron especialmente predictivos en el caso del cáncer de mama triple negativo (CMTN), que presenta una elevada tasa de recidiva, esto es, de reaparición del tumor algún tiempo después de superarlo. Los investigadores descubrieron que las biopsias de pacientes con CMTN que habían vuelto a sufrirlo en un plazo de tres años presentaban niveles más elevados de una proteína denominada MUC1.
Como parte de su modelo de investigación, la doctora Gilkes y su equipo bloquearon la proteína MUC1 mediante un compuesto llamado GO-203, para ver si reducía la propagación de las células de cáncer de mama al pulmón. Su objetivo era eliminar específicamente las células metastásicas agresivas y posthipoxicas.
Los investigadores han descubierto que las biopsias de pacientes con cáncer de mama triple negativo (CMTN) que habían vuelto a sufrirlo en un plazo de tres años presentaban niveles más elevados de una proteína denominada MUC1. Imagen generado con DALL-E
«Cuando reducíamos el nivel de MUC1 en elas células hipóxicas, estas ya no podían sobrevivir en el torrente sanguíneo o en presencia de especies reactivas de oxígeno —moléculas inestables que contienen oxígeno y que reaccionan fácilmente con otras moléculas de la célula—, y formaban menos metástasis en ratones», dice la doctora Gilkes.
Sin embargo, hay otros factores en juego, advierte esta experta, y se necesitará más investigación para ver si este hallazgo es cierto para todos los tipos de cáncer.
La doctora Gilkes está inmersa en un ensayo clínico de fase I/II dirigido a la proteína MUC1 para pacientes con cánceres avanzados en una variedad de tipos de tumores sólidos, como los de mama, ovario y colón y recto. ▪️
Información facilitada por la Johns Hopkin Medicine
Fuente: Godet, I., Oza, H.H., Shi, Y. et al. Hypoxia induces ROS-resistant memory upon reoxygenation in vivo promoting metastasis in part via MUC1-C. Nature Communications (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-51995-2
