¿Cómo funciona la ketamina en el cerebro?
Peces cebra alicaídos arrojan luz sobre cómo actúa a nivel neuronal este anestésico, también usado para tratar la depresión grave.
Por Enrique Coperías
El anestésico ketamina, utilizado durante décadas en el campo de la medicina, podría marcar un antes y un después en el tratamiento de la depresión grave. Sin embargo, persisten numerosas incógnitas sobre su funcionamiento, especialmente en relación con cómo afecta a las células y circuitos del cerebro.
La ketamina, sintetizada en 1962, es un anestésico no volátil, no barbitúrico y no narcótico derivado de la fenciclidina (PCP) y comercializado desde 1965 por los laboratorios Parke & Davis para uso humano —ketalin, ketalar y ketina— y veterinario —ketase—. Se presenta como un líquido translúcido y es ampliamente utilizada como anestésico general, especialmente en pediatría y geriatría, debido a su carácter suave.
Inicialmente conocida por sus propiedades anestésicas, se descubrió posteriormente que, en dosis menores a las anestésicas, produce intensas experiencias psicodélicas. En el mercado ilícito, esta sustancia es apreciada por los consumidores de drogas recreativas por su capacidad de combinar efectos hipnóticos, analgésicos y amnésicos.
Contra el dolor crónico y la depresión intratable
En los últimos años, la ketamina ha ganado atención a nivel clínico por su potencial en el tratamiento de trastornos psiquiátricos, particularmente la depresión rebelde y resistente a otros tratamientos, gracias a sus efectos rápidos y sostenidos sobre los síntomas depresivos cuando se administra en dosis subanestésicas. Su uso se extiende también al manejo del dolor crónico, ya que proporciona alivio en pacientes con condiciones como el dolor neuropático, en los que otros analgésicos han resultado ineficaces.
Pero ¿cómo actúa la ketamina a nivel cerebral? Para abordar estas interrogantes, los investigadores están recurriendo a un inesperado modelo animal: los diminutos y jóvenes peces cebra (Danio rerio).
Estos peces, de apenas unos milímetros de longitud y translúcidos, no experimentan depresión de la misma manera que los humanos. Sin embargo, muestran un comportamiento que los científicos consideran análogo: al percatarse de que no avanzan, dejan de nadar y adoptan una actitud pasiva que se utiliza para estudiar la depresión en animales.
Un contador cerebral para «tirar la toalla»
Aprovechando la capacidad de obtener imágenes del cerebro completo del pez cebra y un innovador sistema de realidad virtual, un equipo de investigadores del Janelia Research Campus del HHMI, de la Universidad de Harvard y de la Universidad Johns Hopkins identificó el lugar donde actúa la ketamina en el cerebro del pez cebra: las células de soporte llamadas astroglía, en lugar de las neuronas.
La astroglía, el conjunto de células con aspecto estrellado conocidas como astrocitos, es un tipo de célula glial en el sistema nervioso central. Estas células desempeñan funciones esenciales para el funcionamiento neuronal, como mantener la homeostasis, regular el flujo sanguíneo cerebral, participar en la reparación del tejido tras lesiones y formar parte de la barrera hematoencefálica. Además, los astrocitos influyen en la transmisión sináptica y en la plasticidad neuronal, y son clave para el soporte y la comunicación en el sistema nervioso.
Estudios previos realizados por científicos del Janelia Research Campus habían revelado que la astroglía funciona como un contador que determina cuándo el pez debe rendirse. Cuando el pez se da cuenta de que no está avanzando, incrementa la intensidad de su nado, lo que a su vez eleva la actividad de la astroglía. Una vez que esta actividad alcanza un umbral, las células envían una señal a las neuronas para que el pez deje de intentarlo.
Medicamentos más seguros y efectivos para tratar la depresión
La nueva investigación muestra que una breve exposición a la ketamina provoca una supresión prolongada del comportamiento de abandono mediante la sobreestimulación de la astroglía. Este efecto ocurre a través de la activación de las neuronas noradrenérgicas, que a su vez estimulan los astrocitos. Como resultado, la sensibilidad del contador de la astroglía disminuye, lo que permite que el pez continúe nadando normalmente, incluso cuando no logra avanzar.
«Nuestro estudio sugiere que las astroglías, una población de células no neuronales, desempeñan un papel crucial en los efectos de los antidepresivos. De hecho, algunos de los mecanismos clave de estos compuestos parecen involucrar cambios en la fisiología de las astroglías», explica Alex Chen, estudiante de doctorado en el Laboratorio Ahrens de Janelia y el Laboratorio Engert de Harvard, además de coautor principal del artículo. Este ha sido publicado en la revista Neuron.
Los hallazgos del equipo, que también demostraron que los astrocitos se activan de forma similar en ratones, podrían proporcionar a los investigadores una visión más clara sobre el funcionamiento de los antidepresivos en el cerebro. Esto abre la puerta al desarrollo de medicamentos más seguros y efectivos para tratar la depresión.
Durante décadas, entender cómo actúan los antidepresivos a nivel molecular ha sido un desafío para los científicos, ya que la mayoría de las investigaciones se centraban exclusivamente en sus efectos sobre las neuronas.
Uso del pez cebra para probar la ketamina
«Nuestra investigación sugiere que dirigirnos específicamente a los astrocitos podría ser un enfoque prometedor para desarrollar nuevos tratamientos», comenta Marc Duque Ramírez, estudiante de doctorado en el laboratorio Engert y coautor principal del artículo en una nota de prensa del Instituto Médico Howard Hughes.
El proyecto comenzó cuando el equipo, liderado por Duque y Chen, se planteó la utilización del pez cebra con el fin de evaluar antidepresivos que ya habían demostrado su efectividad en humanos y habían sido probados previamente en roedores. Gracias a que el pez cebra es pequeño y translúcido, los investigadores pueden obtener imágenes completas de su cerebro, lo que les permite rastrear con precisión los efectos de los medicamentos.
Investigaciones previas del laboratorio Ahrens habían demostrado que el pez cebra exhibe el anteriormente comentado comportamiento conocido como pasividad inducida por la inutilidad o rendición, un rasgo observado también en roedores. Con un dispositivo de realidad virtual, los investigadores inmovilizaron a los peces mientras les presentaban diferentes patrones visuales.
La ketamina suprime en el pez el comportamiento de «rendición»
Al ver un patrón que simulaba movimiento hacia atrás, los peces movían su cola como si nadaran hacia adelante. Sin embargo, al enfrentarse a un patrón que simulaba estar atrapados, primero luchaban, pero eventualmente se rendían, adoptaban una postura pasiva y dejaban de nadar.
En este nuevo estudio, los investigadores demostraron que la ketamina suprime el comportamiento de rendición en los peces cebra durante más de un día. Aunque los peces continuaban esforzándose al notar que su nado no era efectivo, no se daban por vencidos con facilidad y mostraban una actitud significativamente menos pasiva.
El equipo también evaluó otros antidepresivos de acción rápida, incluidos compuestos psicodélicos, y observó efectos similares en la reducción de la pasividad, como ocurrió con la ketamina. En contraste, los tratamientos que inducen estrés, como la administración crónica de glucocorticoides, incrementaron notablemente el comportamiento de abandono en los peces.
Usando una configuración de realidad virtual, el equipo fijó una larva de pez cebra en su lugar y le mostró diferentes patrones visuales. Los primeros 10 segundos muestran al pez en reposo. Cuando el pez ve un patrón que simula un movimiento hacia atrás (bucle cerrado), mueve la cola como si nadara hacia adelante y el patrón responde a las acciones del pez. Cuando el patrón cambia a uno que simula estar atrapado en el lugar (circuito abierto), el pez lucha al principio, luego se rinde, se vuelve pasivo y deja de nadar. Cortesía: Credit: Duque, Chen, Hsu, et al.
Las imágenes revelan la acción sobre la astroglía
El equipo investigó cómo actúa la ketamina en el cerebro del pez cebra, basándose en estudios previos del laboratorio Ahrens que vincularon su acción con un tipo de células gliales conocidas como astrocitos radiales.
Las imágenes cerebrales de alta resolución mostraron que la ketamina aumenta la cantidad de calcio en los astrocitos, e indicaban que activa estas células durante varios minutos tras su administración. Los investigadores sugieren que, aunque aumentos rápidos y transitorios de calcio en los astrocitos pueden estimular el comportamiento de rendición, la sobrecarga de calcio inducida por la ketamina desensibiliza la astroglía frente a futuras señales de inutilidad.
Esto hace que los peces sean más resilientes y menos propensos a abandonar en situaciones similares en el futuro.
«Las células se desensibilizan porque durante la exposición a la ketamina estuvieron altamente hiperactivadas —explica Misha Ahrens, jefe del grupo en Janelia y autor principal del estudio. Y añade—: Es como tomar una ducha fría: después te vuelves menos sensible al frío, pero este efecto ocurre a nivel celular y molecular».
Mecanismo conservado en mamíferos
Los investigadores descubrieron que el mecanismo observado en peces cebra también se aplica a mamíferos. Eric Hsu, estudiante de posgrado en la Universidad Johns Hopkins y coautor principal del estudio, encontró que los astrocitos se activaban de manera similar en ratones, tanto cuando exhibían un comportamiento de abandono como al ser expuestos a la ketamina.
«Esta evidencia de conservación entre especies aumenta la probabilidad de que existan mecanismos comparables en humanos», señala Dwight Bergles, profesor de Neurociencia en la Universidad Johns Hopkins y autor principal del artículo.
El estudio también revela que la ketamina actúa sobre los astrocitos al incrementar los niveles de norepinefrina. También conocida como noradrenalina, esta es un neurotransmisor y hormona que juega un papel clave en el sistema nervioso. Como neurotransmisor, transmite señales entre las células nerviosas, y regula funciones como el estado de alerta, la atención y la respuesta al estrés. Como hormona, es liberada por las glándulas suprarrenales durante situaciones de estrés, aumentando la frecuencia cardíaca, la presión arterial y la liberación de glucosa para preparar al cuerpo para la acción.
Sin embargo, aún no está claro cómo este incremento afecta la fisiología neuronal y astroglial. Los hallazgos sugieren un posible papel clave de la astroglía en la depresión, sentando las bases para investigaciones futuras.
«Es importante interpretar estos resultados con cautela, pero podrían servir como un modelo para explorar cómo funcionan otras regiones del cerebro en los mamíferos», concluye Ahrens. ▪️
Información facilitada por el Howard Hughes Medical Institute
Fuente: Duque, Marc et al. Ketamine induces plasticity in a norepinephrine-astroglial circuit to promote behavioral perseverance. Neuron (2024). DOI: 10.1016/j.neuron.2024.11.011
