Científicos crean ratones con cerebros en parte de rata y que huelen como las ratas

Es la primera vez que un animal ha podido utilizar el aparato sensorial de otro para sentir y responder con precisión al mundo.

Por el Columbia University Irving Medical Center (CUIMC)

Científicos han creado ratones híbridos que tienen neuronas de rata en sus cerebros. Imagen generada con DALL-E

Si los ratones alguna vez se han preguntado cómo es experimentar el mundo como una rata, ahora pueden vivirlo, al menos en lo que respecta al sentido del olfato.

Investigadores dirigidos por Kristin Baldwin, de la Universidad de Columbia, en Estados Unidos, han creado ratones con cerebros híbridos —en parte de ratón y en parte de rata— que perciben los olores del mundo con sus neuronas de rata.

Es la primera vez que un animal es capaz de utilizar el aparato sensorial de otro para percibir el mundo y responder con precisión a él, y es un indicio de lo flexible que puede ser el cerebro a la hora de integrar células cerebrales ajenas.

"Esta investigación está empezando a mostrarnos cómo podemos ampliar la flexibilidad de un cerebro para que pueda acomodar otros tipos de entradas, desde interfaces hombre-máquina hasta células madre trasplantadas", afirma Baldwin, catedrático de Genética y Desarrollo del Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia.

Objetivos híbridos

Uno de los mayores retos a la hora de entender y tratar las enfermedades del cerebro humano es que resulta imposible comprender plenamente estos trastornos con los métodos de investigación actuales.

"Tenemos hermosos modelos de células en placas y cultivos en 3D llamados organoides, y ambos tienen sus ventajas— afirma Baldwin. Y añade—: Pero ninguno de ellos permite determinar si las células funcionan realmente al máximo nivel".

Los cerebros híbridos permitirán a los investigadores comprender mejor cómo enferman o mueren las células cerebrales y entender mejor las reglas de reparación y sustitución de partes del cerebro.

"Ahora mismo, los investigadores están trasplantando células madre y neuronas a personas con la enfermedad de Parkinson y epilepsia. Pero no sabemos muy bien hasta qué punto funcionará— comenta Baldwin. Y continúa—: Con modelos cerebrales híbridos, podemos empezar a obtener algunas respuestas y a un ritmo más rápido que en un ensayo clínico".

Ratones que huelen como ratas. En los cerebros híbridos, los centros de procesamiento de olores (estructuras circulares) son una mezcla de neuronas de rata y ratón. Los centros de procesamiento de olores con glóbulos rojos contienen neuronas de rata; Los centros de procesamiento de olores con neuronas verdes contienen neuronas de ratón. Imagen: Ben Throesch.

Los investigadores habían creado previamente cerebros híbridos inyectando neuronas o trasplantando organoides cerebrales del tamaño de un guisante de una especie a un cerebro en desarrollo o a uno completamente formado, ya sea un ratón o de una rata.

"Estos experimentos nos han puesto sobre la pista de que estamos algo limitados en cuanto a cuándo y cómo podemos añadir células cerebrales a un cerebro existente"— afirma Baldwin. Y añade—: Si el cerebro se ha desarrollado hasta cierto punto, las células trasplantadas no necesariamente se conectan adecuadamente".

Las neuronas de rata restauran el sentido del olfato en ratones.

En cambio, el equipo de Baldwin introdujo células madre de rata en blastocistos de ratón, una etapa temprana del desarrollo que ocurre apenas unas horas después de la fertilización, de modo que las células de rata y ratón pudieran crecer juntas e integrarse por sí solas.

La técnica, llamada complementación de blastocistos, es similar a una técnica utilizada para crear ratones con sistemas inmunológicos humanos, que han demostrado ser poderosas herramientas de investigación. Pero hasta este estudio, la técnica no había logrado crear cerebros híbridos de dos especies diferentes.

"Lo que estamos haciendo es realmente vanguardista", asegura Baldwin.

Hipocampo de ratón con células de rata (rojo) y núcleos de células de ratón y de rata (azul). Cortesía: M. Khadeesh Imtiaz, Columbia University Irving Medical Center

En los primeros experimentos híbridos del equipo, examinaron dónde aparecían las neuronas de rata en el cerebro del ratón. Las ratas se desarrollan a un ritmo más lento y tienen cerebros más grandes, pero en el caso de los ratones, las células de la rata siguieron las instrucciones del ratón. En efecto, aceleraron su desarrollo e hicieron los mismos tipos de conexiones que sus homólogos de ratón.

"Se podían ver células de rata en casi todo el cerebro del ratón, lo cual nos sorprendió bastante— explica Baldwin. Y continúa—: Esto nos dice que existen pocas barreras para la inserción, lo que sugiere que muchos tipos de neuronas de ratón pueden ser reemplazadas por una neurona de rata similar".

Un ratón buscando una galleta con el olfato de una rata.

A continuación, los investigadores comprobaron si las neuronas de rata se habían integrado en un circuito neuronal funcional, en este caso, parte del sistema olfativo, esencial para que los ratones encuentren comida y eviten a los depredadores. Mediante la ingeniería del embrión de ratón para matar o inactivar sus propias neuronas olfativas, los investigadores pudieron determinar fácilmente si las neuronas de rata habían restaurado el sentido del olfato de los animales.

"Escondimos una galleta en cada jaula de ratón, y nos sorprendió mucho ver que podían encontrarla con las neuronas de rata", dice Baldwin.

Sin embargo, algunos ratones encontraron mejor la galleta que otros. Los investigadores descubrieron que los ratones que conservaban sus propias neuronas olfativas, silenciadas, tenían menos éxito a la hora de encontrar las galletas escondidas que los ratones cuyas neuronas olfativas habían sido modificadas para que desaparecieran durante el desarrollo.

"Esto sugiere que añadir neuronas de sustitución no es plug and play— afirma Baldwin. Y añade—: Si quieres un reemplazo funcional, puede que necesites eliminar neuronas disfuncionales que están ahí establecidas, lo que podría ser el caso en algunas enfermedades neurodegenerativas y también en algunos trastornos del neurodesarrollo, como el autismo y la esquizofrenia."

Con el sistema de cerebro híbrido creado por el equipo de Baldwin, los investigadores pueden ahora utilizar los ratones para diseccionar minuciosamente lo ocurrido en los distintos modelos, lo que con el tiempo podría ayudar a mejorar el éxito del trasplante de células en humanos.

¿Primates híbridos?

Uno de los inconvenientes del nuevo sistema cerebral híbrido es que las células de rata se distribuyeron aleatoriamente en cada animal, lo que supone un obstáculo para ampliar estos estudios a otros sistemas sensoriales y neuronales del cerebro. El laboratorio de Baldwin está intentando encontrar formas de hacer que las células insertadas se conviertan en un solo tipo celular, lo que permitiría realizar experimentos más precisos.

Si se puede limitar el desarrollo de las células insertadas en cerebros híbridos, también podría abrirse la puerta a la creación de cerebros híbridos con neuronas de primates. "Esto nos acercaría aún más a la comprensión de las enfermedades humanas", concluye Baldwin.

• Información facilitada por el Columbia University Irving Medical Center -Adaptación: Enrique Coperías / Rexmolón Producciones

• Fuente: Benjamin T. Throesch, Muhammad Khadeesh bin Imtiaz, Rodrigo Muñoz-Castañeda, Juan Carlos Izpisua Belmonte, Jun Wu and Kristin K. Baldwin. Functional sensory circuits built from neurons of two species. Cell (2024). DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.042