A los fagos les encanta matar bacterias. ¿Podrían utilizarse como antibióticos?
Los fagos, virus que solo atacan a las bacterias, podrían ser nuestros aliados contra los supergermenes, una de las principales amenazas a las que se enfrenta la humanidad. Un estudio sobre los fagos gigantes revela cómo estos diminutos depredadores podrían revolucionar la lucha contra las infecciones.
Por Enrique Coperías
Ilustración de un fago infectando a una bacteria.
Los bacteriófagos, también llamados de forma abreviada fagos, son virus que atacan a las bacterias: se posan y anclan sobre ellas, les inyectan su ADN y aprovecha la maquinaria celular bacteriana para reproducirse. Finalmente, generan tantas copias de sí mismos que la bacteria colapsa y estalla en pedazos.
Al estudiar este proceso en un tipo particular de virus, denominado fago jumbo, los científicos esperan descubrir nuevas estrategias para desarrollar antibióticos que ayuden a combatir la creciente crisis de la resistencia bacteriana.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) advierte de que la resistencia a los antibióticos se erige como una de las mayores amenazas para la salud mundial, la seguridad alimentaria y el desarrollo. Este fenómeno ocurre cuando las bacterias mutan en respuesta al uso de estos fármacos, volviéndose resistentes y dificultando el tratamiento de infecciones comunes, como la neumonía, la tuberculosis, la gonorrea y la salmonelosis.
Las superbacterias se hacen fuertes
Algunas estimaciones apuntan a que en el año 205 o las superbacterias causarán más muertes que el cáncer. La veloz aparición de bacterias multirresistentes y panresistentes es, sin duda alguna, un fenómeno de índole mundial, y cuestiona la eficacia de los antibióticos.
«Si bien el número de agentes antibacterianos en fase de desarrollo clínico se ha incrementado, de 80 en 2021 a 97 en 2023, se necesitan urgentemente agentes nuevos e innovadores contra las infecciones graves y para sustituir a los que han perdido eficacia debido a un uso generalizado», podemos leer en el informe de la OMS titulado 2023 Antibacterial agents in clinical and preclinical development: an overview and analysis.
Una nueva estrategia contra las bacterias intratables podría venir de los bacteriófagos, en concreto, del mencionado fago jumbo, que posee un genoma más de cuatro veces mayor que el de un fago común. Gracias a este material genético, es capaz de generar un compartimento exclusivo dentro de la bacteria, donde replica su ADN protegido por un escudo de proteínas.
Apretones de manos secretos
Investigadores de la Universidad de California en San Francisco, en Estados Unidos, han identificado que este escudo opera a través de una serie de apretones de manos secretos, que permite únicamente el paso de proteínas específicas necesarias para el proceso.
En estos apretones de manos interviene una proteína central de gran tamaño, cuya estructura le permite interactuar con distintas proteínas, evaluarlas y seleccionar cuáles pueden atravesar la barrera protectora.
«Es un mecanismo sorprendentemente complejo para un fag», comenta Joseph Bondy-Denomy, profesor asociado de microbiología e inmunología en la UCSF y autor principal del estudio, que aparece ahora publicado en la revista Nature.
El regreso de los fagos
Los fagos gigantes pertenecen a la familia de los bacteriófagos, o fagos, que fueron descubiertos hace más de un siglo. En sus inicios, fueron considerados una alternativa para tratar infecciones bacterianas, ya que pueden eliminar bacterias específicas sin afectar otras ni dañar a los seres humanos. Sin embargo, el interés clínico por ellos decayó con la llegada de los antibióticos.
Pero los fagos podrían volver a la primera línea de combate en la batalla contra las bacterias. Bondy-Denomy y su colega Claire Kokontis, estudiante de posgrado, sospechaban que el escudo del fago jumbo le confería ventajas significativas frente a los fagos convencionales en el combate contra infecciones.
Los investigadores querían entender cómo el escudo identificaba las proteínas necesarias y les permitía el acceso a la zona protegida. Descubrieron que el secreto radica en un conjunto de proteínas fabricadas por el fago que interactúan de manera inesperada.
Un código secreto para atravesar el escudo
En el centro de este proceso se encuentra una proteína bautizada como Importador 1 (Imp1) por Kokontis. Para que una proteína pueda ingresar en el espacio protegido, debe sí o sí interactuar con Imp1. Además, los investigadores de la UCFS identificaron un conjunto adicional de proteínas importadoras que colaboran con Imp1 para transportar proteínas externas a través del escudo.
Para que una proteína atraviese esta barrera, su interacción con Imp1 debe ser precisa. «Es como un apretón de manos secreto entre amigo —explica Bondy-Denomy en un comunicado de la UCFS. Y añade—: Solo quienes conocen el código correcto pueden entrar; los demás son rechazados».
Con el objetivo de visualizar estos apretones de manos a nivel molecular, Kokontis mapeó la estructura de la mano de Imp1. El análisis reveló que cada proteína del fago que accede a la zona protegida interactúa de manera única: una toca el pulgar, otra el indice y otra diferente otro dedo. Esta diversidad de contactos permite al sistema reconocer y gestionar múltiples interacciones proteicas.
Fagoterapia contra las superbacterias
Los investigadores realizaron su estudio utilizando la bacteria Pseudomonas, famosa por su resistencia a la mayoría de los antibióticos. Sus hallazgos podrían contribuir a revitalizar la fagoterapia, una estrategia que se dejó de lado con la llegada de los antibióticos, como ya se ha mencionado, pero que está resurgiendo ante la crisis de resistencia bacteriana.
La fagoterapia consiste en utilizar virus específicos para eliminar bacterias patógenas. Sin embargo, las bacterias evolucionan rápidamente y desarrollan defensas contra los fagos, y encuentran maneras de atravesar su escudo protector y eliminarlos.
Comprender a fondo el funcionamiento de estos apretones de manos permitirá a los científicos diseñar fagos más resistentes a los mecanismos de defensa bacterianos. El laboratorio de Bondy-Denomy ya ha desarrollado un método basado en las repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas (CRISPR) para modificar genéticamente esta familia específica de fagos.
Además, este conocimiento podría emplearse para diseñar fagos gigantes que produzcan fármacos o combatan ciertos tipos de cáncer asociados a infecciones bacterianas.
«Estamos apenas en el comienzo de un campo con un enorme potencial —dice Kokontis—. Al comprender la biología fundamental de estos fagos, estamos sentando las bases para futuras aplicaciones en la lucha contra enfermedades».
Información facilitada por la Universidad de California en San Francisco
Fuente: Kokontis, C., Klein, T. A., Silas, S. et al. Multi-interface licensing of protein import into a phage nucleus. Nature (2025). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08547
