Una comunidad de células en el cerebro activa la enfermedad de Alzheimer
El análisis de más de 1,6 millones de células cerebrales de personas mayores saca a la luz los cambios celulares que ocurren en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer. El hallazgo ofrece nuevas vías para prevenir la más común de las demencias.
Por el Columbia University Irving Medical Center
Los datos obtenidos del análisis de 1,6 millones de células mediante algoritmos y técnicas de aprendizaje automático has servido para obtener nuevos conocimientos sobre posibles secuencias de eventos moleculares que dan lugar a una función cerebral alterada y al deterioro cognitivo. Imagen generada con Copilot
La observación de esos 1,6 millones de células cerebrales también ha permitido identificar una segunda comunidad de células que conduce al cerebro senil por un camino diferente que no desemboca en la enfermedad de Alzheimer.
«Nuestro estudio pone de relieve que el alzhéimer es una enfermedad de muchas células y sus interacciones, no de un solo tipo de célula disfuncional —afirma Philip De Jager, neurólogo de la Universidad de Columbia Philip que ha dirigido esta investigación junto con Vilas Menon, profesor de Ciencias Neurológicas de la Facultad de Médicos y Cirujanos Vagelos de la misma universidad, y Naomi Habib, de la Universidad Hebrea de Jerusalén. Y añade—: Puede que tengamos que modificar las comunidades celulares para preservar la función cognitiva, y nuestro estudio revela puntos a lo largo de la secuencia de acontecimientos que conducen al alzhéimer en los que quizá podamos intervenir».
El estudio fue una maravilla técnica que combinó inteligentemente nuevas tecnologías moleculares, técnicas de aprendizaje automático y una gran colección de cerebros donados por adultos mayores.
Tras los genes y las células implicadas en cada paso de la demencia
Aunque estudios anteriores de muestras cerebrales de pacientes con alzhéimer han aportado información sobre las moléculas implicadas en la enfermedad, no han revelado muchos detalles sobre en qué punto de la larga secuencia de acontecimientos que conducen a esta demencia intervienen esos genes y qué células están implicadas en cada paso del proceso.
«Los estudios anteriores analizaban muestras cerebrales en su conjunto, y perdían todos los detalles celulares —afirma De Jager. Y añade—: Ahora disponemos de herramientas para observar el cerebro con mayor resolución, a nivel de células individuales. Cuando unimos esto a información detallada sobre el estado cognitivo de los donantes de cerebro antes de su muerte, podemos reconstruir trayectorias de envejecimiento cerebral desde las primeras fases de la enfermedad».
El nuevo análisis requirió más de cuatrocientos cerebros, que fueron facilitados por el Religious Orders Study and the Memory & Aging Project, con sede en la Universidad Rush de Chicago.
Dentro de cada encéfalo, los investigadores recolectaron varios miles de células de una región afectada por el alzhéimer y el envejecimiento. Luego, cada célula se sometió a un proceso conocido como secuenciación del ARN (RNA-Seq) de células únicas, que dio una lectura de la actividad de la célula y cuáles de sus genes estaban activos.
1,6 millones de células analizas mediante algoritmos y técnicas de aprendizaje automático
Los datos de los 1,6 millones de células se analizaron mediante algoritmos y técnicas de aprendizaje automático desarrolladas por Menon y Habib para identificar los tipos de células presentes en la muestra y sus interacciones con otras células.
«Estos métodos nos permitieron obtener nuevos conocimientos sobre posibles secuencias de eventos moleculares que dan lugar a una función cerebral alterada y al deterioro cognitivo —dice Menon. Y añade—: Esto solo fue posible gracias a la gran cantidad de donantes de cerebros y células a partir de los cuales el equipo tuvo la suerte de generar datos».
Debido a que los cerebros provenían de personas en diferentes estadios de la enfermedad, los investigadores pudieron resolver un desafío importante en la investigación del alzhéimer: identificar la secuencia de alteraciones en las células involucradas en esta demencia y distinguir dichos cambios de los asociados con el envejecimiento cerebral normal.
Placas y ovillos
«Proponemos que dos tipos diferentes de células microgliales —las células inmunitarias del cerebro— comienzan el proceso de acumulación de amiloide y tau que define la enfermedad de Alzheimer», dice De Jager.
Recordemos que en el desarrollo del alzhéimer, una enfermedad neurodegenerativa que se caracteriza por la pérdida progresiva de memoria y otras funciones cognitivas, hay varias proteínas clave implicadas. Una de ellas es la beta-amiloide, que se deposita para formar placas en el cerebro que son tóxicas para las neuronas.
La otra es la tau, que normalmente ayuda a estabilizar los microtúbulos en las células nerviosas. Sin embargo, en el alzhéimer, la tau se convierte en una forma hiperfosforilada y se agrupa en ovillos neurofibrilares dentro de las neuronas, lo que interfiere con el funcionamiento normal de las células y eventualmente conduce a su muerte.
Imagen tomada con un microscopio confocal de un astrocito, célula implicada en el deterioro cognitivo asociado al alzhéimer. Cortesía: Alliance Européenne Dana pour le Cerveau (EDAB)
Después de la acumulación de estas dos proteínas, unas células diferentes llamadas astrocitos —células grandes con forma de estrella que mantienen las células nerviosas en su lugar y las ayuda a desarrollar y funcionar correctamente— desempeñan un papel clave en la alteración de la conectividad eléctrica del cerebro que conduce al deterioro cognitivo. Las células se comunican entre sí y atraen a otros tipos celulares que alteran profundamente el funcionamiento del encéfalo.
«Se trata de nuevos e interesantes conocimientos que pueden orientar el desarrollo de terapias innovadoras contra el alzhéimer y el envejecimiento cerebral —afirma De Jager. Y continúa: Al comprender cómo contribuyen las células individuales a las distintas fases de la enfermedad, conoceremos el mejor enfoque con el que reducir la actividad de las comunidades celulares patógenas en cada individuo, devolviendo a las células cerebrales su estado saludable», afirma De Jager. ▪️
Información facilitada por el Columbia University Irving Medical Center -Adaptación: Enrique Coperías / RexMolón Producciones
Fuente: Green, G. S., Fujita, M., Yang, H. S. et al. Cellular communities reveal trajectories of brain ageing and Alzheimer’s disease. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07871-6
