Un medicamento para el alzhéimer podría salvar vidas al inducir un estado de "animación suspendida"

Una nueva investigación en renacuajos revela que el donepezilo pone a los animales en un estado reversible parecido al letargo.

Por Lindsay Brownell

Lograr un estado similar de biostasis con un fármaco de fácil administración, como el donepezilo, podría salvar potencialmente millones de vidas cada año, según un nuevo estudio. Imagen generada con Copilot

Investigadores del Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering, en la Universidad de Harvard (EE. UU.) informan de que han conseguido que los renacuajos de la rana Xenopus laevis entren en un estado de letargo similar a la hibernación. Para lograrlo, han utilizando donepezilo, un medicamento empleado para tratar los síntomas del alzhéimer leve o moderada. Actúa en el cerebro elevando los niveles de una sustancia -la acetilcolina—, que están disminuidos en los pacientes con esta enfermedad neurodegenerativa.

El equipo del Wyss ya había utilizado otro fármaco, el SNC80, para lograr resultados similares en renacuajos y aumentar la supervivencia de corazones enteros de mamíferos para trasplantes. Pero este opioide analgésico no está aprobado para uso clínico en seres humanos, porque puede provocar convulsiones.

En cambio, el donepezilo ya se utiliza en la práctica clínica, lo que significa que podría reutilizarse rápidamente en situaciones de emergencia para evitar lesiones irreversibles de órganos de donante mientras se traslada a un hospital para su trasplante.

Podría salvar millones de vidas cada año

«Enfriar el cuerpo de un paciente para ralentizar sus procesos metabólicos se utiliza desde hace tiempo en entornos médicos con el fin de reducir las lesiones y los problemas a largo plazo derivados de afecciones graves, pero actualmente solo puede hacerse en un hospital con grandes recursos —afirma el coautor el estudio Michael Super, director de Inmunomateriales del Instituto Wyss. Y añade—: Lograr un estado similar de biostasis con un fármaco de fácil administración ,como el donepezilo, podría salvar potencialmente millones de vidas cada año».

Recordemos que la biostasis hace refencia al estado en el que los procesos biológicos de un organismo se ralentizan significativamente o se detienen por completo, sin causar la muerte. Este estado permite a los organismos sobrevivir en condiciones ambientales adversas que de otra manera podrían ser letales. Es el caso de la criptobiosis, donde el organismo, como tardígrados y algunos nematodos, se deshidrata y detiene todo metabolismo metabólico. O la hibernación, la reducción controlada del metabolismo durante períodos de frío en animales, como osos y murciélagos, lo que les permite conservar la energía.

El experimento con renacuajos sometidos farmacológicamente a un estado parecido al del letargo podría ayudar a conservar mas tiempo los órganos para trasplantes. 

Utilizando una combinación de algoritmos predictivos de aprendizaje automático y modelos animales, el equipo de Biostasis de Wyss identificó y probó previamente compuestos farmacológicos existentes que tenían el potencial de poner tejidos vivos en un estado de animación suspendida. Su primer candidato exitoso, el citado SNC80, redujo significativamente el consumo de oxígeno —un indicador del metabolismo—tanto en el corazón de un cerdo que latía como en los órganos humanos en un chip —un sistema de cultivo celular que simula el microambiente y los aspectos funcionales clave de órganos vivos a escala microscópica— , pero tiene un efecto secundario conocido de causar convulsiones cuando se inyecta de forma sistemática.

En el nuevo estudio, publicado en ACS Nano, una vez más recurrieron a su algoritmo, el NeMoCad, para identificar otros compuestos cuyas estructuras son similares a la del SNC80. Su principal candidato fue el donepezilo, que fue aprobado en España en 1998 para tratar el alzhéimer.

Ranas aletargadas con donepezilo

«Curiosamente, las sobredosis clínicas de donepezilo en pacientes que padecen la enfermedad de Alzheimer se han asociado con somnolencia y una reducción de la frecuencia cardíaca, síntomas que son similares al letargo —explica la primera autora del estudio, María Plaza Oliver, becaria postdoctoral en el Instituto Wyss. Y añade—: Sin embargo, este es el primer estudio, hasta donde sabemos, que se enfoca en aprovechar esos efectos como la principal respuesta clínica, y no como efectos secundarios».

El equipo utilizó renacuajos de la rana de uñas africana Xenopus laeviss para evaluar los efectos del donepezilo en un organismo vivo completo y descubrió que inducía con éxito un estado similar al letargo que podía revertirse cuando se retiraba el fármaco.

Los renacuajos de la especie de rana Xenopus laevis son buenos modelos para la neurología humana, porque son fáciles de cultivar en grandes cantidades y los cambios en su comportamiento son fáciles de ver y registrar. Crédito: Unravel Biosciences

Sin embargo, el donepezilo parecía causar cierta toxicidad y se acumulaba en todos los tejidos de los animales. Para resolver este problema, los investigadores encapsularon el donepezilo en nanotransportadores lipídicos y descubrieron que así se reducía la toxicidad y se conseguía que el fármaco se acumulara en el tejido cerebral de los animales. Se trata de un resultado prometedor, ya que se sabe que el sistema nervioso central también interviene en la hibernación y el letargo de otros animales.

Aunque se ha demostrado que el donepezilo protege a las neuronas del estrés metabólico en modelos de la enfermedad de Alzheimer, el equipo advierte de que se necesita más trabajo para entender exactamente cómo causa letargo, así como ampliar la producción del donepezilo encapsulado para su uso en animales más grandes y, potencialmente, en seres humanos.

«El donepezilo lleva décadas siendo utilizado por pacientes de todo el mundo, por lo que sus propiedades y métodos de fabricación están bien establecidos. Los nanotransportadores lipídicos similares a los que hemos utilizado ya están aprobados para su uso clínico en otras aplicaciones —afirma el autor principal del trabajo, el doctor Donald Ingber, director fundador del Instituto Wyss y catedrático de Biología Vascular en la Facultad de Medicina de Harvard. Y concluye—: Este estudio demuestra que una versión encapsulada del fármaco podría utilizarse en el futuro para dotar de más tiempo a los pacientes críticos con lesiones y enfermedades devastadoras, y podría formularse y producirse fácilmente a escala en un plazo mucho más corto que un nuevo medicamento». ▪️

• Información facilitada por el Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering -Adaptación: Enrique Coperías / RexMolón Producciones

• Fuente: Maria Plaza Oliver, Erica Gardner, Tiffany Lin, Katherine Sheehan, Megan M. Sperry, Shanda Lightbown, Manuel Ramsés Martínez, Daniela del Campo, Haleh Fotowat, Michael Lewandowski, Takako Takeda, Alexander C. Pauer, Shruti Kaushal, Vaskar Gnyawali, Maria V. Lozano, Manuel J. Santander Ortega, Richard Novak, Michael Super, and Donald E. Ingber. Donepezil Nanoemulsion Induces a Torpor-like State with Reduced Toxicity in Nonhibernating Xenopus laevis Tadpoles. ACS Nano (2024). DOI: https://doi.org/10.1021/acsnano.4c02012