Primera evidencia de predisposición genética a sufrir metástasis de cáncer de mama
Descubren una predisposición en el ADN de las pacientes que aumenta el riesgo de que aparezca una metástasis de cáncer de mama.
Por Enrique Coperías
Tomografía de emisión de positrones (PET) de una mujer de 66 años con cáncer de mama metastásico. Cortesía: PracticeUpdate
El 90% de las muertes por cáncer se deben a su propagación por el organismo, no a complicaciones del tumor original. Por eso, desde hace más de medio siglo, los científicos se afanan por identificar qué mutaciones malignas del tumor permiten a las células rebeldes desprenderse del tumor primario y viajar por el torrente sanguíneo y el sistema linfático para hacer metástasis por todo el cuerpo.
Pero una nueva investigación sugiere que se ha pasado por alto un mecanismo alternativo: las mutaciones evasivas que impulsan la metástasis pueden no estar desarrollándose en el ADN retorcido de los propios tumores, sino en el ADN heredado del paciente.
Los hallazgos de esta investigación, publicados en la revista Cell, constituyen la primera prueba de la predisposición genética a la metástasis del cáncer de mama, con implicaciones clínicas de gran alcance, incluida una posible terapia que podría prevenirla.
“Creemos que la metástasis es, al menos en parte, un trastorno hereditario. Hemos estado tan centrados en las células cancerosas, las “semillas”, que hemos ignorado la línea germinal, “el suelo”. Ahora está claro que centrarse en el suelo es fundamental.”
Aunque los científicos llevan décadas investigando rigurosamente la metástasis, la secuenciación genómica exhaustiva de los tumores metastásicos no ha dado ningún fruto. Los tumores de los pacientes están llenos de genes mutados, pero no se ha demostrado que ninguno impulse específicamente la metástasis. «Así que nos planteamos la hipótesis de que tal vez sea la propia genética del huésped, y no el tumor, la que aporta esas mutaciones», explica Tavazoie.
De hecho, Tavazoie y sus colegas habían demostrado anteriormente que varios alelos—cada una de las versiones alternativas de un mismo gen que se encuentran en el mismo lugar (locus) de cromosomas homólogos— de la línea germinal de la apolipoproteína E (Apo E) pueden potenciar o suprimir la metástasis del melanoma.
Para averiguar si la metástasis del cáncer de mama funciona de manera similar, el laboratorio de Tavazoie se sumergió en la genética humana con grandes cohortes de pacientes de varios países.
El papel del gen PCSK9
Enseguida les llamó la atención una variante común del gen PCSK9. Presente en la línea germinal del 70% de las mujeres blancas, esta variante genética se asociaba a una menor supervivencia al cáncer de mama. Y cuando el equipo creó ratones con la variante correspondiente de la PCSK9 humana, la tasa de metástasis aumentó.
Los colegas de la Universidad de Lund, en Suecia, validaron estos resultados con un análisis de una gran cohorte escandinava de pacientes con cáncer de mama en estadio inicial. Sus conclusiones fueron contundentes: las mujeres con la variante de la PCSK9 presentaban un riesgo del 22% de metástasis en un plazo de quince años, frente a un riesgo del 2% entre las que no la tenían.
"Nuestros resultados enfatizan la importancia de la colaboración internacional, que por definición involucra a investigadores y cohortes de pacientes de múltiples países —dice Wenbin Mei, becario graduado en el laboratorio de Tavazoie y autor principal del artículo. Y añade—: Además, esto demuestra cómo de poderosa se ha vuelto la genética humana. Con las nuevas tecnologías que combinan el análisis computacional con modelos experimentales, estamos en una gran era para responder preguntas difíciles".
Cuando los ratones son modificados genéticamente para portar una variante del gen PCSK9 humano, experimentan tasas más altas de metástasis de cáncer de mama, como es evidente en estas imágenes de tejido pulmonar de ratón que muestran el impacto del PCSK9. Cortesía: Elizabeth And Vincent Meyer Laboratory Of Systems Cancer Biology at Rockefeller University
El estudio, financiado por la Fundación de la Familia Hess y el Instituto Nacional del Cáncer, también arroja luz sobre cómo la variante PCSK9 impulsa la metástasis. Al degradar el receptor LRP1 de las células cancerosas, la variante parece desencadenar una cascada de activación génica ideal para el inicio de la metástasis.
Curiosamente, el trabajo previo del laboratorio sobre el melanoma descubrió que los alelos APOE que promueven o suprimen la metástasis también actúan sobre LRP1. «Es sorprendente que, en dos cánceres distintos, el mecanismo de la metástasis converja en este único receptor —afirma Tavazoie en una nota de prensa de la Universidad Rockefeller. Y continúa—: Los futuros trabajos del laboratorio se centrarán en el papel sospechosamente consistente del LRP1 en la metástasis».
Sin motivo de alarma
A pesar de las pruebas que ahora relacionan la variante PCSK9 con la enfermedad metastásica, Tavazoie aclara que los pacientes con esta variante no deben alarmarse. Los datos sugieren que las pacientes con la variante tienen un 22% de riesgo de metástasis, frente a un 2% sin la variante. «La mayoría de las pacientes con cáncer de mama en estadio inicial que presentan cualquiera de las dos variantes nunca desarrollarán metástasis», afirma Tavazoie.
Pero ahora se muestra optimista sobre la posibilidad de reducir la enfermedad metastásica entre el 22% menos afortunado. El presente estudio incluye trabajos preliminares que sugieren que la variante PCSK9 puede suprimirse con un anticuerpo que bloquea la actividad de la PCSK9 que ya está aprobado para el colesterol alto.
«Se trata de un fármaco seguro y bien tolerado —afirma Tavazoie, al tiempo que advierte de que serán necesarios ensayos clínicos para demostrar su eficacia en el cáncer. Y concluye—: Nuestra esperanza es que los pacientes de alto riesgo con esta variante puedan ser tratados algún día de forma proactiva, reduciendo sus posibilidades de metástasis al dirigirse a las señales específicas que provocan este resultado». ▪️
Información facilitada por la Universidad Rockefeller
Fuente: Mei, Wenbin et al. A commonly inherited human PCSK9 germline variant drives breast cancer metastasis via LRP1 receptor. Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.11.009
