Las mitocondrias lanzan su ADN a nuestras células cerebrales
Estas incursiones del ADN mitocondrial al ADN del núcleo de las células cerebrales pueden estar relacionadas con la muerte prematura, advierte un nuevo estudio.
Por el Columbia University Irving Medical Center
Un nuevo estudio revela que el ADN mitocondrial infecta el ADN del núcleo de las células cerebrales con más frecuencia de lo que se pensaba. Y este comportamiento puede acortar la esperanza de vida. Cortesía: NIH
Como descendientes directos de bacterias primitivas, las mitocondrias —las centrales energéticas de las células— siempre han sido un poco alienígenas para los biólogos. Ahora, un estudio publicado en PLOS Biology muestra que las mitocondrias son posiblemente incluso más extrañas de lo que pensábamos.
Las mitocondrias de nuestras células cerebrales con frecuencia arrojan su ADN al núcleo celular, según el nuevo estudio, donde este material genético se integra en los cromosomas. Y estas inserciones pueden estar causando daños inesperados: en efecto, entre los casi 1.200 participantes del estudio, aquellos con más inserciones de ADN mitocondrial en sus células cerebrales tenían más probabilidades de fallecer antes que aquellos que mostraban menos inserciones.
«Solíamos pensar que la transferencia de ADN de las mitocondrias al genoma humano era un hecho poco frecuente», afirma Martin Picard, psicobiólogo mitocondrial y profesor de Medicina del Comportamiento en el Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia, en Estados Unidos. Picard dirigió el estudio con Ryan Mills, de la Universidad de Míchigan.
«Es asombroso que parezca ocurrir varias veces a lo largo de la vida de una persona —explica Picard. Y añade—: Encontramos muchas de estas inserciones en distintas regiones del cerebro, pero no en las células sanguíneas, lo que explica por qué docenas de estudios anteriores que analizaban el ADN sanguíneo pasaron por alto este fenómeno».
Segmentos de ADN mitocondrial nuclear (NUMT).
El ADN mitocondrial se comporta como un virus
Las mitocondrias viven dentro de todas nuestras células, pero a diferencia de otros orgánulos, las mitocondrias tienen su propio ADN, una pequeña cadena circular con unas tres docenas de genes. El ADN mitocondrial es un remanente de los antepasados del orgánulo: antiguas bacterias que se asentaron en el interior de nuestros antepasados unicelulares, hace unos 1.500 millones de años.
En las últimas décadas, los investigadores han descubierto que el ADN mitocondrial salta ocasionalmente de la mitocondria a los cromosomas humanos.
«El ADN mitocondrial se comporta de forma similar a un virus, ya que aprovecha cortes en el genoma para insertarse en él, o como genes saltarines, conocidos como retrotransposones, que se desplazan por el genoma humano», explica Mills.
Las inserciones se denominan segmentos mitocondriales nucleares o NUMT, yse han ido acumulando en nuestros cromosomas durante millones de años.
«Como resultado, todos nosotros andamos por ahí con cientos de segmentos de ADN mitocondrial vestigiales, en su mayoría benignos, en nuestros cromosomas que heredamos de nuestros antepasados», afirma Mills.
Las inserciones de ADN mitocondrial son comunes en el cerebro humano
Las investigaciones de los últimos años han demostrado que la NUMTogénesis sigue produciéndose hoy en día.
«El salto del ADN mitocondrial no es algo que solo ocurriera en un pasado lejano —afirma Kalpita Karan, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Picard y que realizó la investigación con Weichen Zhou, investigador del laboratorio de Mills. «Es raro, pero un nuevo NUMT se integra en el genoma humano aproximadamente una vez cada 4.000 nacimientos. Esta es una de las muchas formas, conservadas desde la levadura hasta los seres humanos, por las que las mitocondrias hablan con los genes nucleares».
La constatación de que se siguen creando nuevos NUMT heredados hizo que Picard y Mills se preguntaran si los segmentos mitocondriales nucleares también podrían surgir en las células cerebrales a lo largo de nuestra vida.
«Los NUMT heredados son en su mayoría benignos, tal vez porque surgen al principio del desarrollo y los dañinos son eliminados», dice Zhou. Pero si un fragmento de ADN mitocondrial se inserta en un gen o en una región reguladora, puede tener consecuencias importantes para la salud o la esperanza de vida de la persona.
Las neuronas pueden ser especialmente susceptibles a los estropicios causados por los NUMT, porque cuando se daña una neurona, el cerebro no suele fabricar una nueva célula cerebral para ocupar su lugar.
Las mitocondrias liberan segmentos de ADN mitocondrial que pueden viajar a través de los poros del núcleo e integrarse en los cromosomas de una célula (donde las inserciones se denominan segmentos mitocondriales nucleares o NUTT. Un nuevo estudio ha descubierto que la inserción de ADN mitocondrial nuclear, que antes se pensaba que era una rareza ocurre en el cerebro humano quizá varias veces durante la vida de una persona. Crédito: Laboratorio Martin Picard en el Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia.
Para examinar el alcance y el impacto de los nuevos NUMT en el cerebro, el equipo trabajó con Hans Klein, profesor en el Centro de Neuroinmunología Traslacional y Computacional de la Universidad de Columbia. Este ha tenido acceso a secuencias de ADN de los participantes en el estudio de envejecimiento ROSMAP, que está dirigido por David Bennett en la Universidad Rush. Los investigadores buscaron NUMT en diferentes regiones del cerebro usando muestras de tejido de más de un millar de personas mayores.
Su análisis mostró que la inserción del ADN mitocondrial nuclear ocurre en el cerebro humano, principalmente en la corteza prefrontal, y probablemente varias veces durante la vida de una persona.
También encontraron que las personas con más NUMT en su corteza prefrontal morían antes que las personas con menos NUMT. «Esto sugiere por primera vez que los NUMT pueden tener consecuencias funcionales, y tal vez influyan en la esperanza de vida —señala Picard. Y continúa—: La acumulación de NUMT se puede agregar a la lista de mecanismos de inestabilidad del genoma que pueden contribuir al envejecimiento, el deterioro funcional y la esperanza de vida».
El estrés acelera la «NUMTogénesis»
Pero, ¿qué causa las NUMT en el cerebro y por qué algunas regiones acumulan más que otras? Para obtener algunas pistas, los investigadores se fijaron en una población de fibroblastos, células de la piel humana que pueden cultivarse y envejecerse en una placa durante varios meses. Esto permite realizar excepcionales estudios longitudinales de esperanza de vida.
Estas células cultivadas acumulaban gradualmente varias NUMT al mes, y cuando las mitocondrias de las células eran disfuncionales debido al estrés, las células acumulaban NUMT de cuatro a cinco veces más rápido.
«Esto demuestra la existencia de una nueva forma en que el estrés puede afectar a la biología de nuestras células —dice Karan. Y añade—: El estrés hace que las mitocondrias sean más propensas a liberar fragmentos de su ADN, y estos pedazos genéticos pueden infectar el genoma nuclear». Es solo una de las formas en que las mitocondrias influyen en nuestra salud, más allá de la producción de energía.
«Las mitocondrias son procesadores celulares y una poderosa plataforma de señalización —explica Picard. Y continúa—: Sabíamos que pueden controlar qué genes se activan o desactivan. Ahora sabemos que las mitocondrias pueden incluso cambiar la propia secuencia del ADN nuclear».▪️
Información facilitada por el Columbia University Irving Medical Center -Adaptación: Enrique Coperías / RexMolón Producciones
Fuente: Weichen Zhou, Kalpita R. Karan, Wenjin Gu, Hans-Ulrich Klein, Gabriel Sturm, Philip L. De Jager, David A. Bennett, Michio Hirano, Martin Picard andRyan E. Mills. Somatic nuclear mitochondrial DNA insertions are prevalent in the human brain and accumulate over time in fibroblasts. PLoS Biology (2024). DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002723
