La inteligencia artificial lucha contra el párkinson
Investigadores utilizan técnicas de inteligencia artificial para acelerar enormemente la búsqueda de tratamientos contra la enfermedad de Parkinson.
Por la Universidad de Cambridge
Imagen conceptual que ilustra el uso de la inteligencia artificial en la búsqueda de medicamentos contra el párkinson. La escena muestra un laboratorio moderno con pantallas holográficas y un robot analizando un modelo 3D del cerebro. Crédito: DALL-E
Investigadores de la Universidad de Cambridge (Reino Unido) han diseñado y utilizado una estrategia basada en inteligencia artificial para identificar compuestos que bloquean la agrupación o agregación de alfa-sinucleína, la proteína que caracteriza a la enfermedad de Parkinson.
La alfa-sinucleína es una proteína que se encuentra predominantemente en el cerebro, aunque también está presente en menor cantidad en el corazón, músculos y otros tejidos. En el contexto del párkinson, la alfa-sinucleína es conocida por su tendencia a agregarse y formar fibras anormales llamadas cuerpos de Lewy, que son uno de los principales marcadores patológicos de la enfermedad.
Estas acumulaciones de alfa-sinucleína pueden interferir con varias funciones neuronales, como es el caso de la comunicación entre neuronas. Se cree que estas agregaciones contribuyen a la degeneración neuronal y a la pérdida de células en áreas del cerebro críticas para el control del movimiento y otras funciones esenciales.
Los depositos de alfa-sinucleína y la formación de cuerpos de Lewy están asociadas con la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra del cerebro, un fenómeno que resulta en los síntomas motores característicos del párkinson, como temblores, rigidez, bradicinesia —ralentización del movimiento o reducción progresiva de su velocidad— y problemas de equilibrio.
Más de seis millones de personas en todo el mundo padecen párkinson. En España, la cifra de afectados asciende a 300.000
El equipo de Cambridge utilizó técnicas de aprendizaje automático para examinar rápidamente una biblioteca química que contiene millones de entradas, e identificó cinco compuestos altamente potentes para investigaciones posteriores.
El párkinson, la segunda dolencia neurodegenerativa más frecuente después del alzhéimer, afecta a más de seis millones de personas en todo el mundo, y se proyecta que esa cifra se triplique para el año 2040. En España, el número de afectados asciende a 300.000.
Actualmente no hay tratamientos que modifiquen la enfermedad. El proceso de cribado de grandes bibliotecas químicas para candidatos a medicamentos, que debe realizarse mucho antes de que los posibles tratamientos puedan ser probados en pacientes, es enormemente lento, costoso y, a menudo, infructuoso.
Cuerpo de Lewy en tejido cerebral. Cortesía: Ignacio Fernandez Mata / UW
Utilizando el aprendizaje automático, los investigadores de Cambridge pudieron multiplicar por diez el proceso de cribado inicial, y reducir el costo mil veces, lo que podría significar que los tratamientos potenciales para el párkinson lleguen a los pacientes mucho más rápido. Los resultados aparecen recogidos en la revista Nature Chemical Biology.
Además de los síntomas motores, el párkinson también puede afectar al sistema gastrointestinal, al sistema nervioso, a los patrones de sueño, al estado de ánimo y la cognición, y puede contribuir a una calidad de vida reducida y una discapacidad significativa.
Ciertas proteínas son responsables de importantes procesos celulares, pero en las personas que padecen párkinson, las proteínas se vuelven rebeldes y provocan la muerte de las células nerviosas. Cuando las proteínas se pliegan mal, pueden formar grupos anormales, los citados cuerpos de Lewy, que se acumulan dentro de las células cerebrales e impiden que estas funcionen correctamente.
Una enfermedad que de momento no tiene cura.
"Una ruta para buscar tratamientos potenciales contra el párkinson requiere la identificación de pequeñas moléculas que puedan inhibir la agregación de alfa-sinucleína, que es una proteína estrechamente asociada con la enfermedad— dice el profesor Michele Vendruscolo, quien dirigió la investigación desde el Departamento de Química Yusuf Hamied. Y añade—: Pero este es un proceso que requiere mucho tiempo: simplemente identificar un candidato principal para realizar más pruebas puede llevar meses o incluso años".
Si bien actualmente se están llevando a cabo ensayos clínicos contra el párkinson, no se ha aprobado ningún fármaco realmente modificador de la enfermedad, lo que refleja la incapacidad de atacar de forma directame las especies moleculares que causan la enfermedad.
Esto ha sido más bien un obstáculo importante en la investigación del párkinson, debido a la falta de métodos para identificar los objetivos moleculares correctos y trabajar en ellos. Sin lugar a dudas, esta brecha tecnológica ha obstaculizado gravemente el desarrollo de tratamientos eficaces.
La enfermedad de Parkinson tiene cuatro síntomas principales: temblor en las manos, los brazos, las piernas, la mandíbula o la cabeza; rigidez muscular; lentitud de movimientos; y deterioro del equilibrio y la coordinación. Foto de Rollz International
El equipo de Cambridge desarrolló un método de aprendizaje automático en el que se analizan bibliotecas químicas, que contienen millones de compuestos, para identificar pequeñas moléculas que se unen a los agregados de la proteína amiloide y bloquean su proliferación.
Luego se probó experimentalmente un pequeño número de compuestos de primer nivel para seleccionar los inhibidores de agregación más potentes. La información obtenida de estos ensayos experimentales se devolvió al modelo de aprendizaje automático de manera iterativa, de modo que después de algunas iteraciones, se identificaron compuestos muy potentes.
"En lugar de hacer un cribado experimental, hacemos un cribado computacional— dice Vendruscolo, quien es codirector del Centro para las Enfermedades de Plegamiento Incorrecto. Y añade: Utilizando el conocimiento que obtuvimos del cribado inicial con nuestro modelo de aprendizaje automático, pudimos entrenar al modelo para identificar las regiones específicas en estas pequeñas moléculas responsables de la unión, luego podemos volver a cribar y encontrar moléculas más potentes".
El aprendizaje automático está teniendo un impacto real en el proceso de descubrimiento de fármacos.
Mediante este método, el equipo de Cambridge desarrolló compuestos para dirigirse a bolsillos en las superficies de los agregados, que son responsables de la proliferación exponencial de los propios agregados. Estos compuestos son cientos de veces más potentes y mucho más baratos de desarrollar que los informados anteriormente.
"El aprendizaje automático está teniendo un impacto real en el proceso de descubrimiento de fármacos: está acelerando todo el proceso de identificación de los candidatos más prometedores—comenta Vendruscolo. Y concluye—: Para nosotros, esto significa que podemos empezar a trabajar en múltiples programas de descubrimiento de fármacos, en lugar de uno solo. Mucho es posible gracias a la enorme reducción tanto de tiempo como de costos: es un momento emocionante”.
Información facilitada por la Universidad de Cambridge - Adaptación: Enrique Coperías / RexMolón
Fuente: Robert I Horne et al. Discovery of Potent Inhibitors of α-Synuclein Aggregation Using Structure-Based Iterative Learning. Nature Chemical Biology (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41589-024-01580-x
