La esperanza de la terapia génica contra la demencia frontotemporal
Científicos en Alemania aplican en ratones una terapia génica capaz de reducir los síntomas de esta demencia, que puede causar cambios drásticos en el carácter, la empatía, la comunicación y la memoria de las personas que la padecen.
Por la Universidad de Múnich
La demencia frontotemporal engloba a un conjunto de enfermedades que se caracterizan por la degeneración progresiva de los lóbulos frontales y temporales del cerebro. Imagen generada con Copilot
La demencia frontotemporal (DFT) es un grupo de trastornos neurodegenerativos incurables que comparten una serie de síntomas, como son la degeneración progresiva de los lóbulos frontal y temporal del cerebro. Estos lóbulos son responsables de muchas funciones importantes, como el comportamiento, la personalidad, la toma de decisiones, el control de impulsos y el lenguaje. La DFT suele aparecer a una edad más temprana que otras formas de demencia, como el alzhéimer, generalmente entre los 40 y 65 años.
La demencia frontotemporal afecta a unas mil personas al año en España, y en el mundo se calcula que la sufren unas 200 personas por cada millón de habitantes. La causa exacta de la DFT no se conoce completamente, pero se cree que tiene un componente genético significativo. De hecho, es hereditaria en hasta un 40% de los casos: los portadores de la mutación genética correspondiente desarrollan inevitablemente la enfermedad. Algunos estudios señalan a mutaciones en genes específicos, como el MAPT, el GRN y el C9orf72.
Por otro lado, en un 5%-12% de los pacientes, la enfermedad se desencadena por una disminución crónica de la progranulina, una proteína esencial para la regulación de la inflamación, la supervivencia y proliferación celular, y la degradación y reciclaje de proteínas en las células. En este sentido, la pérdida de la progranulina provoca graves fallos que afecta a la degradación proteica, lo que da lugar a la acumulación de proteínas tóxicas insolubles en el cerebro.
Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Múnich, en ALemania, y del Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas (DZNE), en estrecha colaboración con expertos de Denali Therapeutics, en San Francisco (EE. UU.), han desarrollado un enfoque terapéutico que permite reemplazar la proteína ausente en el cerebro, según avanzan en la revista Science Translational Medicine.
Los investigadores probaron su novedoso método terapéutico en células nerviosas humanas cultivadas. En comparación con antes de la terapia (izquierda), después del tratamiento se encontraron significativamente más células nerviosas (derecha). Crédito: Marvin Reich /Kultivierte men LMU & ISD
“Insertamos progranulina en el genoma de un virus”, explica Anja Capell, científica del Centro Biomédico de la Universidad de Múnich y una de las autoras principales del trabajo. A continuación, el equipo inyectó los virus modificados en el torrente sanguíneo de modelos de ratón. “El virus se dirigió a las células hepáticas, que luego produjeron progranulina en grandes cantidades y la liberan en la sangre”, dice Capell. De este modo, el planteamiento evita inyectar virus directamente en el cerebro, lo que conlleva el riesgo asociado de provocar efectos secundarios importantes.
Para que esta solución periférica funcionara, los investigadores tuvieron que echar mano de un truco para sortear la barrera hematoencefálica, una estructura microvascular compleja de permeabilidad altamente selectiva que separa la sangre que circula del fluido extracelular cerebral en el sistema nervioso central (SNC). La barrera hematoencefálica suele bloquear el intercambio de biomoléculas entre la sangre y el cerebro. Una lanzadera cerebral, desarrollada por Denali Therapeutics, permite un transporte muy eficaz a través de este filtro protector del encéfalo.
Fuerte reducción de síntomas en un modelo de ratón.
"Después de administrar el virus una vez, verificamos si los síntomas se habían reducido, dice otro autor del artículo publicado en Science Translational Medicine, Dominik Paquet, del Instituto de Investigación sobre Accidentes Cerebrovasculares y Demencia (ISD). Resultó que los déficits en la degradación de proteínas, la deposición de proteínas tóxicas insolubles, la inflamación del cerebro, los trastornos del movimiento y la muerte de neuronas se redujeron masivamente.
"Como siguiente paso, investigamos en modelos de células madre si este enfoque puede ser transferido a humanos", comenta Paquet. Aquí también hubo una reducción significativa en los síntomas de la enfermedad. A través de este enfoque, los investigadores pudieron demostrar que las formas de demencia frontotemporal que se basan en una pérdida parcial de progranulina son tratables en ensayos preclínicos mediante una terapia de reemplazo.
“Este tipo de estudios multidisciplinarios tan completos solo son posibles en equipo. Me alegra que nuestro Cluster de Excelencia SyNergy nos ofrezca oportunidades únicas en este sentido— dice Christian Haass del Centro Biomédico de la LMU, uno de los investigadores principales y portavoz de SyNergy. Y concluye—: Al mismo tiempo, este estudio también muestra la importancia de intensificar nuestra colaboración con las principales empresas biotecnológicas para que podamos llevar nuestra investigación a la práctica clínica lo más rápido posible en beneficio de los pacientes”.
Información facilitada por la Universidad de Múnich -Adaptación: Enrique Coperías / Rexmolón
Fuente: Marvin Reich et al. Rescue of FTLD-associated TDP-43 pathology and neurodegeneration bym peripheral AAV-mediated expression of brain-penetrant progranulin. Science Translational Medicine (2024). DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.adj7308
