La eliminación de un gen clave en el cerebelo provoca síntomas autistas
Neurocientíficos descubren en ratones que la eliminación total de un gen conocido como ASTN2 desencadena varios comportamientos característicos del trastorno del espectro autista a través de su efecto en el cerebelo.
Por la Universidad Rockefeller
Uno de cada cien niños tiene un trastorno del espectro autista. La evidencia científica disponible indica la existencia de múltiples factores, entre ellos los genéticos y ambientales, que hacen más probable que un niño pueda tener autismo. Foto: Mimzy
Se han relacionado más de setenta genes con el trastorno del espectro autista (TEA) o autismo, una afección relacionada con el desarrollo del cerebro que viene acompañada de algún grado de dificultad en la interacción social y la comunicación, según la Organización Mundial de la Salud (OMS). «Otras características que presentan son patrones atípicos de actividad y comportamiento; por ejemplo, dificultad para pasar de una actividad a otra, gran atención a los detalles y reacciones poco habituales a las sensaciones», apunta este organismo.
Aproximadamente uno de cada cien niños tiene autismo, y manifiestan una serie de comportamientos alterados, como problemas con el lenguaje y la comunicación social, hiperactividad y los movimientos repetitivos. Los científicos intentan desentrañar esas asociaciones específicas gen a gen, neurona a neurona.
Uno de esos genes es la astrotactina 2 (ASTN2). En 2018, investigadores del Laboratorio de Neurobiología del Desarrollo de la Universidad Rockefeller, en Estados Unidos, descubrieron cómo los defectos en la proteína producida por este gen alteraban los circuitos del cerebelo en niños con afecciones del neurodesarrollo. El cerebelo es uno de los centros nerviosos constitutivos del encéfalo, que ocupa la parte posterior de la cavidad craneana y controla el equilibrio para caminar y estar parado, y otras funciones motoras complejas.
El papel en el autismo del gen ASTN2
Ahora, el mismo laboratorio ha descubierto que la eliminación total del gen desencadena varios comportamientos característicos del autismo. Como describen en un nuevo artículo publicado en la revista PNAS, los ratones que carecían del gen ASTN2 mostraban comportamientos claramente diferentes a los de sus congéneres sin esta mutación en cuatro aspectos clave: vocalizaban y socializaban menos, pero eran más hiperactivos y repetitivos en sus comportamientos.
«Todos estos rasgos tienen paralelismos en las personas con TEA —afirma Michalina Hanzel, primera autora del trabajo de la Universidad Rockefeller. Y añade—: Junto a estos comportamientos, también encontramos cambios estructurales y fisiológicos en el cerebelo».
«Se trata de un gran hallazgo en el campo de la neurociencia —asegura la directora del laboratorio, Mary E. Hatten, cuyo trabajo se ha centrado durante décadas en esta región cerebral. Y continúa—: También subraya esta historia emergente de que el cerebelo tiene funciones cognitivas que son bastante independientes de sus funciones motoras».
Un papel inesperado
En 2010, el laboratorio de Hatten descubrió que las proteínas producidas por el gen ASTN2 ayudan a guiar a las neuronas a medida que migran durante el desarrollo del cerebelo y forman su estructura. En un estudio de 2018, examinaron una familia en la que tres niños tenían tanto trastornos del neurodesarrollo como mutaciones en el gen ASTN2.
Gracias a estos pequeños, descubrieron que en el cerebro completamente desarrollado las proteínas tienen un papel de guía similar: mantienen la conversación química entre las neuronas expulsando a los receptores de las superficies neuronales con el fin de hacer espacio para que los nuevos receptores roten.
En un gen mutado, las proteínas no actúan y los receptores se amontonan, lo que da lugar a un atasco que dificulta las conexiones neuronales y la comunicación. Este impacto podía apreciarse en las afecciones de los niños, que incluían discapacidad intelectual, retrasos en el lenguaje, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y autismo.
El hallazgo fue parte de un creciente cuerpo de evidencia de que el cerebelo, la estructura cortical más antigua del cerebro, es importante no solo para el control motor, sino también para el lenguaje, la cognición y el comportamiento social.
Células de Purkinje en el cerebelo, teñidas y ampliadas 63 veces; se aprecian los finos detalles de las espinas dendríticas. Cortesía: Laboratorio Hatten
Para el último estudio, Hanzel quería ver qué efectos podría tener una ausencia total del gen ASTN2 en la estructura del cerebelo y en el comportamiento. En colaboración con los coautores del estudio, Zachi Horn, expostdoctorado en el laboratorio de Hatten, y Shiaoching Gong, del Weill Cornell Medicine, Hanzel pasó dos años trabajando un ratón knockout —un ratón modificado por ingeniería genética para que uno o más de sus genes estén inactivos mediante una técnica llamada bloqueo de genes— que carecía de ASTN2.
Tras diseñarlo, estudió los cerebros y la actividad de ratones bebés y adultos.
Paralelismos en las conductas de ratoncitos y bebés humanos
Los ratones knockout participaron en varios experimentos de conducta no invasivos para ver cómo se comparaban con sus compañeros de nido sin esta mutación. Pues bien, todos los ratones knockout mostraron características claramente diferentes y distintivas del resto.
En un estudio, los investigadores aislaron brevemente a ratones bebés y luego midieron la frecuencia con la que llamaban a sus madres mediante vocalizaciones ultrasónicas. Estos sonidos son una parte clave del comportamiento social y la comunicación de un roedor, y constituyen uno de los mejores indicadores que tienen los investigadores para evaluar los paralelismos con las habilidades lingüísticas humanas.
Las crías sin la mutación llamaban rápidamente a sus madres con sonidos complejos y cambiantes, mientras que las crías knockout emitían menos llamadas, eran más cortas y se situaban dentro de una gama limitada de tonos.
Problemas de comunicación similares son comunes en personas con trastorno del espectro autista, según Hanzel. «Es una de las características más reveladoras, pero existe a lo largo de un espectro —afirma Hanzel. Y añade—: Algunos autistas no entienden la metáfora, mientras que otros se hacen eco del lenguaje que han oído por casualidad, y otros ni siquiera hablan».
En otro experimento, los investigadores comprobaron cómo interactuaban los ratones ASTN2 con ratones conocidos y desconocidos. Preferían interactuar con un ratón conocido que con uno desconocido. En cambio, los ratones normales siempre elegían la novedad social de una cara nueva.
La novedad de un rostro desconocido
Hanzel añade que esto también tiene paralelismos con el comportamiento de las personas con TEA, en concreto, la reticencia hacia entornos y personas desconocidos. «Es un resultado muy importante, porque demuestra que a los ratones con la mutación knockout no les gusta la novedad social y prefieren pasar tiempo con ratones que conocen, lo que se corresponde con las personas con TEA, a las que tienden a atraerles menos las interacciones sociales nuevas que las familiares», dice Hanzel.
En un tercer experimento, se dio rienda suelta a ambos tipos de ratones para que exploraran un espacio abierto durante una hora. Los ratones ASTN2 recorrieron una distancia significativamente mayor que los demás, y tuvieron un 40% más de comportamientos repetitivos, como dar vueltas en el mismo sitio. Tanto la hiperactividad como los comportamientos repetitivos son características bien conocidas del TEA.
Falta de comunicación entre regiones cerebrales
Cuando analizaron los cerebros de los ratones ASTN2, descubrieron unos pocos cambios estructurales y fisiológicos, pequeños pero aparentemente potentes, en el cerebelo. Uno de ellos era que las neuronas grandes llamadas células de Purkinje tenían una mayor densidad de espinas dendríticas, minúsculas protuberancias protoplasmáticas que revisten la superficie de muchas neuronas y representan el sitio de contacto sináptico de tipo excitador por excelencia.
Pero solo detectaron este cambio en zonas concretas del cerebelo. «Por ejemplo, encontramos la mayor diferencia en la región del vermis posterior, donde se controlan los comportamientos repetitivos e inflexibles», afirma Hanzel.
Foto: Mimzy
Los científicos también detectaron una disminución del número de espinas dendríticas inmaduras conocidas como filopodios y del volumen de fibras de la glía de Bergmann, que ayudan a la migración celular.
«Las diferencias son bastante sutiles, pero afectan claramente al comportamiento de los ratones —afirma Hatten. Y añade—: Los cambios quizá están alterando la comunicación entre el cerebelo y el resto del cerebro».
Muchos más genes que investigar
En el futuro, los investigadores planean estudiar células cerebelosas humanas, que han estado desarrollando durante media docena de años a partir de células madre, así como células con mutaciones ASTN2 que fueron donadas por la familia en el citado estudio de 2018.
«Nos gustaría ver si podemos encontrar diferencias paralelas a lo que encontramos en ratones en células humanas —comenta Hatten. Y continúa: «También queremos observar la biología detallada de otros genes que están asociados con el autismo. Hay docenas de ellos, pero no hay ningún elemento común que los una. Estamos muy contentos de haber podido demostrar en detalle lo que hace el gen ASTN2, pero hay muchos más genes que investigar».▪️
Información facilitada por la Universidad Rockefeller -Adaptación: Enrique Coperías / RexMolón Producciones
Fuente: Michalina Hanzel, Kayla Fernando, Susan E. Maloney and Mary E. Hatten. Mice lacking Astn2 have ASD-like behaviors and altered cerebellar circuit properties. PNAS (2024): DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.240590112
