El análisis epigenómico arroja luz sobre los factores de riesgo de la ELA
En un estudio de células procedentes de casi 400 pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA), investigadores han identificado regiones del ADN con modificaciones químicas relacionadas con la progresión de la enfermedad.
Por Anne Trafton / MIT News
Un análisis ha revelado una fuerte señal diferencial asociada a un subtipo conocido de ELA, y unas 30 localizaciones con modificaciones que parecen estar relacionadas con los índices de progresión de la enfermedad en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica. Imagen conceptual generada con Copilot
Para la mayoría de los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA), se desconoce exactamente qué causa la enfermedad, que se caracteriza por una degeneración de las neuronas motoras que afecta al control muscular y eventualmente conduce a la muerte.
Los estudios han identificado ciertos genes que confieren un mayor riesgo de padecer ELA, que según datos de la Sociedad Española de Neurología (SEN) cada año afecta a unas 900 personas en España.
Pero los científicos creen que existen muchos más factores genéticos de riesgo que aún están por descubrir. Una razón por la que estos factores han sido difíciles de encontrar es que algunos afectan a muy pocos pacientes, lo que dificulta seleccionarlos sin una muestra muy grande de afectados por ELA. Además, parte del riesgo puede deberse a factores epigenómicos, más que a mutaciones en genes que codifican proteínas.
Recordemos que los factores epigenómicos son aquellos elementos que pueden influir en la expresión génica sin cambiar la secuencia de ADN. Estos factores actúan modificando la estructura de la cromatina, que es la forma en que el ADN se organiza en el núcleo de las células. Los principales factores epigenómicos incluyen modificaciones químicas en el ADN, como la metilación del ADN, y modificaciones en las proteínas histonas que están asociadas al ADN.
Un análisis de neuronas motoras derivadas de células madre pluripotentes inducidas (IPS) de 380 pacientes con ELA.
En colaboración con el consorcio Answer ALS, un equipo de investigadores del MIT ha analizado modificaciones epigenéticas —etiquetas que determinan qué genes se activan en una célula— en neuronas motoras derivadas de células madre pluripotentes inducidas (IPS) de 380 pacientes con ELA.
Este análisis reveló una fuerte señal diferencial asociada con un subtipo conocido de ELA y alrededor de treinta ubicaciones con modificaciones que parecen estar relacionadas con las tasas de progresión de la enfermedad en pacientes con ELA. Los hallazgos pueden ayudar a los científicos a desarrollar nuevos tratamientos dirigidos a pacientes con ciertos factores de riesgo genéticos.
"Si las causas de fondo son diferentes para todas estas versiones distintas de la enfermedad, los fármacos serán muy dispares y las señales en las células IPS serán muy diferentes— afirma Ernest Fraenkel, catedrático de Ciencias de la Salud y Tecnología en el Departamento de Ingeniería Biológica del MIT y autor principal del estudio. Y añade—: Puede que en una década o así lleguemos a un punto en el que ni siquiera pensemos en la ELA como una enfermedad, en el que haya fármacos que traten tipos específicos de ELA y que solo funcionen para un grupo de pacientes y no para otro".
El postdoctorado del MIT Stanislav Tsitkov es el autor principal del trabajo, que aparece publicado en Nature Communications.
Una persona con ELA en etapa avanzada, con una variedad de tecnologías de asistencia para respaldar el movimiento (silla de ruedas eléctrica), la respiración (ventilación invasiva) y la comunicación (rastreador ocular y computadora). Cortesía: Sigmund Krøvel-Velle / Hallingdølen
La ELA es una enfermedad rara que se calcula que afecta a unas 30.000 personas en Estados Unidos; entre 4.000 y 4.5000 en España. Uno de los retos del estudio de la enfermedad es que, aunque se cree que las variantes genéticas son responsables de alrededor del 50 % del riesgo de ELA (el resto corresponde a factores ambientales), no se han identificado la mayoría de las variantes que contribuyen a ese riesgo.
Al igual que ocurre con la enfermedad de Alzheimer, puede haber un gran número de variantes genéticas que confieran riesgo, pero cada paciente puede ser portador de solo un pequeño número de ellas. Esto dificulta la identificación de los factores de riesgo a menos que los científicos dispongan de una población muy grande de pacientes para analizar.
"Como esperamos que la enfermedad sea heterogénea, es necesario contar con un gran número de pacientes con ELA para poder detectar señales como esta. Para poder clasificar realmente los subtipos de la enfermedad, vamos a necesitar analizar a mucha gente", afirma Fraenkel.
Tras impulsores de la ELA que podrían convertirse en objetivos terapéuticos.
Hace unos diez años, el consorcio Answer ALS comenzó a recolectar una gran cantidad de muestras de pacientes con ELA, lo que podría permitir estudios a mayor escala capaces de revelar algunos de los impulsores genéticos de la enfermedad. A partir de muestras de sangre, los investigadores pueden crear células madre pluripotentes inducidas y luego obligarlas a diferenciarse en neuronas motoras, las células más afectadas por la ELA.
“No creemos que todos los pacientes de ELA vayan a ser iguales, del mismo modo que no todos los cánceres son iguales. Y el objetivo es poder encontrar impulsores de la enfermedad que podrían convertirse en objetivos terapéuticos”, dice Fraenkel.
En este estudio, Fraenkel y sus colegas querían ver si las células derivadas de pacientes podían ofrecer alguna información sobre las diferencias moleculares que fuera relevante para la ELA. Se centraron en las modificaciones epigenómicas, y utilizaron un método llamado ATAC-seq para medir la densidad de la cromatina en todo el genoma de cada célula. La cromatina es un complejo de ADN y proteínas que determina qué genes son accesibles para ser transcritos por la célula, y depende del grado de densidad de la cromatina.
Una resonancia magnética del cerebro de una persona con ELA. Cortesía: Frank Gaillard
En los datos que se recopilaron y analizaron durante varios años, los investigadores no encontraron ninguna señal global que diferenciara claramente a los 380 pacientes con ELA en su estudio de los ochenta sujetos de control sanos. Sin embargo, sí encontraron una fuerte señal diferencial asociada con un subtipo de ELA, caracterizado por una mutación genética en el gen C9orf72.
Cerca de genes relacionados con la respuesta inflamatoria celula.
Además, identificaron alrededor de treinta regiones que se asociaron con tasas más lentas de progresión de la enfermedad en pacientes con ELA. Muchas de estas regiones están próximas a genes relacionados con la respuesta inflamatoria celular. Curiosamente, varios de los genes identificados también han sido implicados en otras enfermedades neurodegenerativas, comoel párkinson.
“Se puede utilizar una pequeña cantidad de estas regiones epigenómicas y observar la intensidad de la señal en ellas, y de este modo predecir la velocidad a la que progresará la enfermedad en una persona determinada. Esto realmente valida la hipótesis de que la epigenómica puede usarse como filtro para comprender mejor la contribución del genoma de la persona”, afirma Fraenkel.
“Al aprovechar la gran cantidad de muestras de participantes y los extensos datos recopilados por el Consorcio Answer ALS, estos estudios pudieron probar rigurosamente si los cambios observados podrían ser artefactos relacionados con las técnicas de recolección, almacenamiento, procesamiento y análisis de muestras, o verdaderamente son un reflejo de una biología importante— dice Lyle Ostrow, profesor asociado de neurología en la Facultad de Medicina Lewis Katz de la Universidad de Temple, que no participó en el estudio. Y añade—: Desarrollaron formas estándar de controlar estas variables para asegurarse de que los resultados se puedan comparar con precisión. Estos estudios son increíblemente importantes para acelerar el desarrollo de la terapia para la ELA, ya que permitirán analizar juntos los datos y las muestras recopilados de diferentes estudios”.
Medicamentos dirigidos.
Los investigadores ahora esperan investigar más a fondo estas regiones genómicas y ver cómo podrían impulsar diferentes aspectos de la progresión de la ELA en diferentes subconjuntos de pacientes. Esto podría ayudar a los científicos a desarrollar medicamentos que podrían funcionar en diferentes grupos de pacientes, así como ayudarlos a identificar qué pacientes deberían ser elegidos para los ensayos clínicos de esos medicamentos, basándose en marcadores genéticos o epigenéticos.
El año pasado, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) aprobó un medicamento llamado tofersen, que puede usarse en pacientes con ELA con una mutación en un gen llamado SOD1. Este medicamento es muy eficaz para esos pacientes, que representan aproximadamente el 1% de la población total de personas con ELA. La esperanza de Fraenkel es que se puedan desarrollar y probar más medicamentos para personas con otros factores genéticos asociados a la ELA.
"Si tuviéramos un fármaco como el toferseno, que funciona en el 1% de los pacientes, y lo administráramos en un ensayo clínico típico de fase dos, probablemente no habría nadie con esa mutación en el ensayo y habría fracasado. Así que ese fármaco, que es un salvavidas para la gente, nunca habría salido adelante", afirma Fraenkel.
El equipo del MIT utiliza ahora un método denominado análisis de locus de rasgos cuantitativos (QTL) para tratar de identificar subgrupos de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica cuya enfermedad esté causada por variantes genómicas específicas.
"Podemos integrar la genómica, la transcriptómica y la epigenómica para encontrar subgrupos de pacientes con ELA que presenten características fenotípicas distintas de las de otros pacientes con ELA y controles sanos"— explica Tsitkov. Y añade—: Ya hemos realizado algunos posibles aciertos en esa dirección".
Publicado con el permiso de MIT News -Adaptación: Enrique Coperías / Rexmolón Producciones
Fuente: Tsitkov, S., Valentine, K., Kozareva, V. et al. Disease related changes in ATAC-seq of iPSC-derived motor neuron lines from ALS patients and controls. Nature Communicaions (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-47758-8
