Diseñan «jaulas» moleculares contra las células cancerosas
Científicos proponen «encarcelar» a las células cancerosas en «prisiones» moleculares para eliminarlas de forma selectiva, sin dañas a las sanas.
Por Ana Sotres
La quimioterapia salva vidas de pacientes con cáncer. Sin embargo, estos tratamientos no están exentos de efectos secundarios y de otras limitaciones, por lo que la investigación básica está centrada en superar estos desafíos. Así lo demuestra un estudio recién publicado en la revista Cell Reports Physical Science, que propone el uso de jaulas moleculares, hechas de pseudopéptidos, para eliminar células cancerosas de forma selectiva en microambientes ácidos.
Hay que decir que la clave para diferenciar entre células cancerosas y células sanas está en el pH ácido que rodea a los tumores sólidos; Los sarcomas, los carcinomas y los linfomas son ejemplos de este tipo de tumores que, por lo general, no contiene áreas con quistes o líquidas.
La nueva investigación, que ha consistido en llevar a cabo un estudio exhaustivo con una familia amplia de jaulas para entender cómo actúan, está liderada por un equipo científico del Instituto de Química Avanzada de Cataluña (IQAC-CSIC), del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), en colaboración con la Universidad de Burgos. Además ha contado con la participación del Instituto de Diagnóstico Ambiental y Estudios del Agua (IDAEA-CSIC).
Los dos desafíos de la quimioterapia
Sus resultados son relevantes para el desarrollo preclínico de nuevos ionóforos —moléculas transportadoras de iones— con potencial aplicación terapéutica en el tratamiento contra el cáncer.
La quimioterapia contra el cáncer se enfrenta a dos desafíos principales: la falta de selectividad, que produce efectos secundarios indeseados; y la aparición de quimiorresistencia, ya que las células tienen capacidad de generar resistencia a los agentes químicos que se usan en la quimioterapia. Esto hace que los tratamientos oncológicos sean ineficaces en algunos pacientes.
Por otro lado, una de las características de las células de cáncer es que su metabolismo genera un pH ácido en el entorno de los tumores sólidos. Esto confiere unas características especiales a estas células, ya que, por un lado, las hace más resistentes a los fármacos y, por el otro, les facilita la migración a otras zonas del cuerpo. Este es un proceso conocido como metástasis.
Los ionóforos, nuevos agentes quimioterapéuticos contra el cáncer
Hay una evidencia creciente del potencial de los ionóforos como nuevos agentes quimioterapéuticos en la batalla contra el cáncer. Sin embargo, el control de su actividad para limitar su toxicidad ha sido una difícil tarea hasta el momento. El uso de jaulas moleculares de este tipo, esto es, que actúan selectivamente en el pH ligeramente ácido del microambiente de los tumores sólidos, resulta una forma de superar estos obstáculos y avanzar en su desarrollo.
Imagen de células de adenocarcinoma de pulmón humano como las empleadas en el estudio.Cortesía: IQAC-CSIC
Estas jaulas derivadas de aminoácidos sustituidos con flúor matan las células cancerosas en valores de pH ligeramente ácidos —por debajo de 7—, que son las cifras observadas alrededor de los tumores, pero son inocuas para el pH fisiológico de los tejidos sanos.
«En un estudio previo, publicado en el 2019, diseñamos una molécula con estructura tridimensional en forma de jaula que mostraba buena selectividad para matar células cancerosas en medios ligeramente ácidos», explica Ignacio Alfonso, investigador del IQAC-CSIC y autor principal del estudio.
Estas jaulas contaban con un átomo de flúor en cada una de las tres cadenas laterales y cuando se encontraba en medios ácidos encapsulaba un cloruro —anión derivado del cloruro de hidrógeno que lleva un átomo de cloro en estado de oxidación formal — en su interior de manera muy eficiente. Además, era capaz de transportar el cloruro a través de bicapas de lípidos. E ste transporte también era más eficiente cuando había un gradiente de pH con un entorno ácido, lo que resultaba ser más tóxica para aquellas células que se encuentren en un pH ligeramente ácido, como el microentorno de un tumor sólido.
Estructura de una de las jaulas con el ión cloruro encapsulado sobre un fondo de células de adenocarcinoma de pulmón humano (los tamaños de ambos no son reales y se han modificado por razones estéticas). Cortesía: Ignacio Alfonso y Daniel Carbajo.
«En este trabajo queríamos ir un poco más lejos y entender el mecanismo de acción de estas moléculas”, explica el investigador del IQAC-CSIC. Y aclara—: Para ello, se ha realizado un estudio exhaustivo con una familia amplia de ‘jaulas’ con diferente número de átomos de flúor en distintas posiciones para entender la capacidad de capturar cloruro, el proceso de transporte y la toxicidad a diferentes pHs en cultivos celulares».
El proceso se ha estudiado exhaustivamente a nivel molecular utilizando enfoques teóricos y experimentales de última generación (fluorescencia, resonancia magnética nuclear y estudios computacionales). Los resultados muestran cuál es el efecto del flúor sobre estas moléculas y, por lo tanto, han permitido entender el mecanismo de acción e identificar una jaula con aún mayor selectividad para matar células de cáncer en entornos ácidos.
«Estos resultados ayudarán a comprender y mejorar el diseño de este tipo de ionóforos con potencial aplicación terapéutica en el tratamiento contra el cáncer», concluye Roberto Quesada, investigador de la Universidad de Burgos. ▪️
Información facilitada por el CSIC -Adaptación: Enrique Coperías / RexMolón Producciones
Fuente: Lucía Tapia, Yolanda Pérez, Israel Carreira-Barral, Jordi Bujons, Michael Bolte, Carmen Bedia, Roberto Quesada and Ignacio Alfonso. Tuning pH-dependent cytotoxicity in cancer cells by peripheral fluorine substitution on pseudopeptidic cages. Cell Reports Physical Science (2024). DOI: 10.1016/j.xcrp.2024.102152
