Descubren ADN tumoral «rebelde» que asegura la supervivencia de algunos de los cánceres más agresivos
Científicos demuestran que unos enigmáticos anillos de ADN pueden aumentar la propagación tumoral, potenciar la actividad de los genes cancerosos e impedir que el sistema inmunitario luche contra el cáncer. Pero este ADN extracromosómico no es invencible.
Por Enrique Coperías
Ilustración conceptual de una células cancerosa presumiendo de sus anillos de ecADN, que hace que sea más agresiva e inmune a las defensas del organismo.
Investigadores del Instituto Francis Crick y la University College London, en colaboración con Genomics England, han demostrado que el llamado ADN extracromosómico (ecADN), un material genético extraño, puede contribuir a la supervivencia de algunos de los cánceres más agresivos.
Estos fragmentos circulares de ADN pueden aumentar la propagación tumoral, potenciar la actividad de los genes cancerígenos e impedir que el sistema inmunitario luche contra las células malignas.
La nueva investigación es uno de los tres artículos publicados en la revista Nature por el equipo eDyNAmiC Cancer Grand Challenges, que demuestra que el ecADN está relacionado con una menor supervivencia de los pacientes y podría representar una nueva diana terapéutica.
Anillos para eludir los tratamientos y crecer sin control
Nuestro ADN suele almacenarse en unas estructuras denominadas cromosomas, pero en el cáncer pueden existir fuera de los cromosomas unos diminutos círculos de material genético rebelde, los citados ecADN. Estas partículas fugitivas transportan importantes genes cancerosos y no siguen las mismas reglas que el ADN cromosómico, lo que permite a las células cancerosas adaptarse rápidamente, eludir los tratamientos y crecer sin control.
El equipo de investigación londinense analizó los datos de Genomics England de casi 15.000 personas con uno de 39 tipos distintos de cáncer y descubrió que más del 17% de las muestras contenían ecADN. También que las tasas más altas se daban en sarcomas, glioblastomas y un tipo de cáncer de mama.
Al analizar los genes del ecADN, descubrieron que muchos promovían genes cancerosos, así como que otros modificaban el sistema inmunitario al reducir los efectivos de células T inmunitarias que normalmente atacan a los tumores.
Los ecADN están asociados a una menor supervivencia en todos los tipos de cáncer
El equipo también identificó banderas genéticas en el conjunto principal de ADN, como un marcador del daño causado por el tabaco, que se correlacionaba con la presencia de los ecADN.
Al analizar los datos clínicos de los pacientes asociados a las muestras tumorales, descubrieron que el ecADN se asociaba a una menor supervivencia en todos los tipos de cáncer. Los investigadores confían en que la identificación y el tratamiento de las vulnerabilidades del ecADN puedan impedir que los tumores evolucionen y se vuelvan resistentes a la terapia oncológica.
Sus próximos pasos consistirán en determinar qué vías conducen al desarrollo de los ecADN y cómo puede atajarse este proceso en su fase más precoz.
En palabras de Chris Bailey, primer autor del estudio y científico clínico del Hospital Crick y de la University College London, «estos fragmentos de ADN crean aún más variación genética en un tumor, algo que sabemos que está relacionado con la propagación del cáncer y la resistencia al tratamiento».
“Si pudiéramos atacar específicamente el ecADN, podríamos potenciar la respuesta a las terapias estándares contra el cáncer. Nuestro trabajo ha abierto nuevos interrogantes, como por ejemplo cómo se forma el ecADN y cuándo sería mejor atacarlo.”
«Nuestra comprensión del ecADN es un paso adelante en la construcción de una imagen completa de la compleja biología del cáncer. Estos círculos de ADN nocivo son una forma única de que el tumor se esconda del sistema inmunitario y desarrolle resistencia al tratamiento», dice Charles Swanton, director clínico adjunto y jefe del Laboratorio de Evolución del Cáncer e Inestabilidad Genómica del Crick, oncólogo médico de los hospitales del University College London y autor principal del estudio.
«Ahora que hemos identificado los tipos de tumores más propensos a tener los ecADN, podemos trabajar para atacarlos con el objetivo de mejorar la respuesta a las terapias contra el cáncer», añade Swanton.
«Muchos de los cánceres más agresivos dependen del ecADN para sobrevivir y, a medida que avanzan, el ecADN impulsa su resistencia al tratamiento, dejando a los pacientes con pocas opciones —explica David Scott, direvtor del Cancer Grand Challenges, en el Cancer Research UK. Y continúa—: Sin embargo, si nos centramos en el ADNcE, podríamos cortar la cuerda de salvamento de estos tumores implacables y convertir un pronóstico terrible en uno tratable».
Un fármaco mata las células tumorales con ecADN
Los investigadores de Stanford han caracterizado las propiedades biológicas únicas del ADNc. Este tiene una estructura abierta que facilita el acceso de la maquinaria celular para leer el ADN y producir proteínas; algunos ecADN pueden transmitirse juntos a nuevas células, lo que viola las reglas habituales de la herencia genética; y contiene genes que solo existen para promover la actividad de otros genes cancerígenos, dicen en otro artículo publicado en Nature.
La biología única del ecADN es claramente ventajosa para los tumores, pero al mismo tiempo presenta un objetivo claro. Los investigadores de Stanford identificaron un medicamento, desarrollado por la compañía de biotecnología Boundless Bio, que mata específicamente las células cancerosas que contienen ecADN. Lo hace dirigiéndose a una proteína llamada CHK1, que ayuda al ecADN a copiar su información genética.
En pruebas con ratones, el fármaco redujo eficazmente el crecimiento tumoral y evitó la resistencia a otro medicamento contra el cáncer. Boundless Bio continúa ahora esta investigación en pacientes humanos.
Una pieza clave del cáncer
Paul Mischel, director del equipo eDyNAmiC y catedrático de Patología de Stanford Medicine, ha declarado en una nota de prensa emitida por el Instituto Francis Crick: «Creíamos comprender la estructura de los genomas del cáncer, pero en realidad faltaba algo muy importante. El descubrimiento del ADN extracromosómico, lo común que es en realidad y lo que hace, revela una nueva capa de complejidad en la evolución del cáncer».
En palabras de Mischel, el ecADN «no solo facilita los cambios genéticos rápidos, sino que también pone de relieve las astutas estrategias que utilizan las células cancerosas para eludir el tratamiento, suprimir el sistema inmunitario y sobrevivir». Y concluye—: Comprender el ecADN es crucial para desarrollar terapias innovadoras que puedan burlar a estos implacables adversarios. Esperamos que estos descubrimientos redunden en beneficio de los pacientes con las formas más agresivas de cáncer». ▪️
Información facilitada por el Instituto Francis Crick
Fuente: Bailey, C., Pich, O., Thol, K. et al. Origins and impact of extrachromosomal DNA. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08107-3
