Descubierto un «bombazo genómico» que impulsa un agresivo cáncer óseo en niños y adolescentes
Un equipo internacional de científicos ha identificado un mecanismo genético que explica la terrible agresividad del osteosarcoma, un cáncer de hueso infantil.
Por Enrique Coperías
El osteosarcoma, un tumor poco frecuente que se extiende desde los huesos, afecta principalmente a niños y jóvenes en etapas de crecimiento. Durante las últimas cuatro décadas, su complejidad genómica ha dificultado el desarrollo de tratamientos innovadores. Ahora, un equipo internacional de investigadores, con participación española, ha identificado el mecanismo que explica su elevada agresividad en aproximadamente la mitad de los casos.
Además, los autores del trabajo, publicado en la revista Cell, proponen un biomarcador que podría ser clave para predecir el pronóstico y mejorar el manejo de esta enfermedad.
El estudio desmenuza un nuevo mecanismo que impulsa el osteosarcoma, un tumor maligno que generalmente afecta a los huesos largos, como los del brazo o la pierna, aunque con mayor frecuencia se observa cerca de la rodilla o en la parte superior del brazo. Los sarcomas óseos ocupan el octavo lugar por incidencia entre los tumores infantiles, detrás de la leucemia, los cánceres del sistema nervioso central, el neuroblastoma, el tumor de Wilms, el linfoma no Hodgkin, el rabdomiosarcoma, el retinoblastoma y el sarcoma de Ewing, según la Asociación Española Contra el Cáncer.
Un tumor que viaja del hueso al pulmón
A pesar de su rareza, el impacto del osteosarcoma es devastador, debido a la agresividad del tratamiento, que frecuentemente incluye cirugía o amputación, y al riesgo de metástasis, especialmente en los pulmones. Durante las últimas cuatro décadas, los avances en tratamientos han sido limitados debido, como ya se ha mencionado, a la complejidad de este cáncer a nivel genético.
«Durante años, hemos sabido que las células del osteosarcoma tienen genomas excepcionalmente complejos, pero desconocíamos los mecanismos subyacentes —dice Isidro Cortes-Ciriano, líder de grupo de trabajo en el Instituto Europeo de Bioinformática del EMBL (EMBL-EBI), en el Reino Unido, y coautor principal del estudio. Y continúa—: Gracias a tecnologías avanzadas que nos permiten leer largas secuencias de ADN, ahora podemos entender cómo los cromosomas se rompen y reorganizan, y cómo esto impacta la progresión de la enfermedad».
Grupo de investigación de Isidro Cortés-Ciriano en el EMBL-EBI. Cortesía: Vicky Hatch/EMBL-EBI
Se origina en las células óseas más inmaduras, los osteoblastos
El mecanismo desvelado, que recibe el nombre de cromotripsis por pérdida-translocación-amplificación (LTA), se manifiesta en aproximadamente el 50% de los casos de osteosarcoma.
El equipo de investigación ha desentrañado el proceso detrás de las complejas reordenaciones genómicas que caracterizan el desarrollo y la evolución de este tipo de tumor óseo, que se origina en las células óseas más inmaduras que son las que generan hueso nuevo, o sea, los osteoblastos. Analizando la mayor colección de datos genómicos completos de pacientes con osteosarcoma, extraídos del Proyecto 100.000 Genomas, una iniciativa pionera liderada por Genomics England y el NHS England, logró identificar este nuevo mecanismo de mutación.
La cromotripsis por LTA esclarece tanto la agresividad de este cáncer como los niveles extremos de inestabilidad genómica observados en las células tumorales.
«El estudio describe un nuevo mecanismo de cómo se genera el osteosarcoma con una delección bialélica [la pérdida de ambas copias de un gen ] centrada en el brazo corto del cromosoma 17, en la región donde asienta el p53», dice Jaume Mora, director científico del Área de Oncología y Hematología del Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona, en declaraciones a SMC España. Y añade—: Sabíamos que este gen supresor de tumores era clave en el osteosarcoma, pero el mecanismo por el que esta relevancia se reflejaba en la inestabilidad genética asociada y la alta complejidad de las aberraciones estructurales del genoma del osteosarcoma no se conocía».
Un nuevo mecanismo de mutación, llamado cromotripsis por pérdida-translocación-amplificación (LTA), está presente en aproximadamente el 50% de los casos de osteosarcoma de alto grado. Cortesía: Karen Arnott/EMBL-EBI
El mecanismo de cromotripsis —rotura y reordenamiento de fragmentos de cromosomas— por pérdida-traslocación-amplificación (LTA) que describen los autores del estudio en Cell parece cuasiexclusivo del osteosarcoma, algo que ya se conocía, pues el genoma de este cáncer pediátrico es casi único entre todos los cánceres, según el doctor Mora.
«La pérdida de heterozigosidad (LOH) —ocurre cuando una célula pierde uno de los dos alelos diferentes de un mismo gen, quedando solo con una copia idéntica— se describe como el punto de partida del mecanismo de LTA cromotripsis y los niveles de LOH del genoma entero parecen predecir una mayor agresividad del osteosarcoma —explica el doctor Mora a SMC España. Y añade—: Estos datos merecen una mayor correlación clínica, pues el pronóstico del osteosarcoma sigue siendo muy malo».
Un bombardeo genético que interfiere en los tratamientos
En palabras de este oncólogo, «este estudio, gracias al sofisticado análisis genómico de regiones múltiples de tumores de osteosarcoma y el análisis bioinformático asociado extremadamente complejo, ha permitido descifrar un puzle que parecía insondable. Los mecanismos detrás de un genoma tan aberrante como el del osteosarcoma parece que responden a un engranaje que tiene su lógica biológica y que permite entender cómo la inestabilidad cromosómica del genoma del OS se propaga». Y añade—: Se asimilaría a una bomba que, al explosionar, genera nuevas explosiones subsiguientes para seguir generando nuevas explosiones en cadena». Curiosamente, este bombardeo genético permite que este cáncer de hueso eluda los tratamientos.
Para llevar a cabo el análisis, los investigadores echaron mano de la secuenciación de lectura larga, una técnica que permite leer fragmentos de ADN mucho más extensos en una sola pasada, lo que facilita el análisis de regiones complejas del genoma. De este modo, se analizaron múltiples regiones de cada tumor, una estrategia clave para identificar la cromotripsis por LTA.
Un biomarcador muy prometedor
Los investigadores también llevaron a cabo un análisis más amplio con datos de secuenciación de genomas completos de más de 5.300 tumores de diferentes tipos de cáncer. Esta investigación reveló que las anomalías cromosómicas complejas, como las observadas en el osteosarcoma, también son frecuentes en otros cánceres. «Estos hallazgos tienen implicaciones significativas para el tratamiento de diversos tipos de cáncer», comenta José Espejo Valle-Inclán, coautor principal del estudio.
Por otro lado, el equipo ha presentado un biomarcador que podría ayudar a predecir el curso o la gravedad del osteosarcoma en los pacientes, así com mejorar el manejo clínico de estos. Se basa en la pérdida de heterocigosidad: un alto nivel de LOH se asocia con una menor probabilidad de supervivencia. Según Adrienne Flanagan, profesora en la University College London y coautora principal del trabajo, este biomarcador podría ayudar a identificar a pacientes menos propensos a beneficiarse de tratamientos agresivos, y permitir una terapia más personalizada. ▪️
Información facilitada por el Laboratorio Europeo de Biología Molecular
Fuente: Espejo Valle-Inclan, Jose et al. Ongoing chromothripsis underpins osteosarcoma genome complexity and clonal evolution. Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2024.12.005
