Crean el primer modelo de ratón con un sistema inmunológico humano completo y funcional
Este gran avance en la investigación biomédica promete nuevos conocimientos sobre el desarrollo de inmunoterapias, la investigación más precisas de enfermedades como el cáncer y la covid-19 y la eliminación de primates en los laboratorios.
Por la The University of Texas Health Science Center at San Antonio
Científicos del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en San Antonio (Estados Unidos) han creado un modelo de ratón humanizado con un sistema inmunológico humano y un microbioma intestinal similar al nuestro que es capaz de desarrollar respuestas específicas de anticuerpos.
Este gran avance para la investigación biomédica promete nuevos conocimientos sobre el desarrollo de inmunoterapias y el modelado de enfermedades.
El desarrollo del ratón humanizado fue dirigido por el doctor Paolo Casali, profesor Ashbel Smith de la Universidad de Texas y profesor de investigación distinguido del Departamento de Microbiología, Inmunología y Genética Molecular de la Facultad de Medicina Joe R. y Teresa Lozano Long. Casali tiene cinco décadas de experiencia en investigación biomédica en inmunología y microbiología, y es un investigador líder en genética molecular y epigenética de la respuesta de anticuerpos.
Los anticuerpos son una parte fundamental del sistema inmunitario
Recordemos que un anticuerpo es una proteína producida por el sistema inmunitario en respuesta a la presencia de una sustancia extraña, conocida como antígeno. Los anticuerpos son una parte fundamental del sistema inmunitario y juegan un papel crucial en la defensa contra patógenos como virus, bacterias y otros microorganismos.
Los anticuerpos, que tienen una estructura en forma de Y, ayudan a eliminar antígenos de varias maneras. Pueden neutralizar un virus o una toxina directamente, aglutinar microorganismos para facilitar su eliminación, o activar otras partes del sistema inmunitario, como el complemento, que puede destruir bacterias.
El objetivo de este proyecto, que aparecerá publicado en el número de agosto de la revista Nature Immunology, no era otro que superar las limitaciones de los modelos humanos in vivo actualmente disponibles creando un ratón humanizado con un sistema inmunitario humano plenamente desarrollado y funcional.
Animales de laboratorio fáciles de modificar genéticamente
Los ratones se utilizan ampliamente en la investigación biológica y biomédica, porque son pequeños, fáciles de manejar y comparten muchos elementos inmunitarios y propiedades biológicas con los humanos. Por otro lado, son fáciles de modificar genéticamente.
Sin embargo, muchos de los más de 1.600 genes del ratón implicados en la respuesta inmunitaria no tienen paralelismo con sus equivalentes humanos, lo que da lugar a divergencias o deficiencias de los ratones como predictores de las respuestas inmunitarias en nuestra especie. Esto hizo que la disponibilidad de un modelo de ratón humanizado que reproduzca fielmente las respuestas inmunitarias humanas fuera una gran prioridad.
Los primeros ratones humanizados se crearon en la década de 1980 para modelar la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y la respuesta inmunitaria de nuestro organismo a este virus. Los ratones humanizados fueron —y han sido— creados desde entonces, mediante la inyección a estos roedores inmunodeficientes linfocitos periféricos humanos, células madre hematopoyéticas u otras células humanas.
Sin embargo, los modelos anteriores y actuales no desarrollan un sistema inmunitario humano completamente funcional, tienen una vida útil breve y no generan respuestas inmunitarias eficientes. Esto los hace inadecuados para el desarrollo de inmunoterapias humanas in vivo, el modelado de enfermedades humanas o el desarrollo de vacunas humanas.
Los primeros ratones humanizados se crearon en la década de 1980 para estudiar la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (VIH/sida). Imagen generada con DALL-E
El equipo de Casali empezó su empresa científica inyectando intracardíacamente —por el ventrículo izquierdo— a ratones mutantes NSG W41 inmunodeficientes células madre humanas que purificaron a partir de la sangre recogida de cordones umbilicales.
Al cabo de unas semanas, una vez establecido el implante, los ratones fueron sometidos a la acción del 17b-estradiol (E2), la forma más potente y abundante de estrógeno en el organismo. El condicionamiento hormonal con estrógenos fue impulsado por investigaciones previas de Casali y otros autores que sugerían que los estrógenos potencian la supervivencia de las células madre humanas, y aumentan la diferenciación de los linfocitos B y la producción de anticuerpos contra virus y bacterias.
Los ratones humanizados resultantes, llamados TruHuX, poseen un sistema inmunitario humano plenamente desarrollado y funcional, e incluye ganglios linfáticos, centros germinales, células epiteliales humanas del timo, linfocitos T y B humanos, linfocitos B de memoria y células plasmáticas productoras de anticuerpos y autoanticuerpos altamente específicos idénticos a los de los humanos.
Permitirá evitar el uso de primates en investigaciones biomédicas
Los ratones THX generan respuestas maduras de anticuerpos neutralizantes contra la Salmonella typhimurium y la región S1 del virus SARS-CoV-2, tras la vacunación con flagelinas —unas proteínas que forman parte del flagelo de las bacterias— de la Salmonella y la vacuna de ARNm COVID-19 de Pfizer, respectivamente. Los ratones THX también son susceptibles de desarrollar la autoinmunidad del lupus eritematoso sistémico tras una inyección de pristano, un aceite que desencadena una respuesta inflamatoria.
Según Casali, la creación del ratón THX abre las posibilidades de experimentación in vivo en humanos, para el desarrollo de inmunoterapias, como los inhibidores del punto de control del cáncer —los puntos de control inmunitarios son una parte normal del sistema inmunitario cuyo papel es impedir que la respuesta inmunológica sea tan fuerte que destruya las células sanas en el cuerpo—.
Estos ratones humanizados también serán útiles para el desarrollo de vacunas bacterianas y víricas humanas, así como para la modelización de muchas enfermedades humanas. Además, Casali confía en que el nuevo enfoque pueda hacer obsoleto el uso de primates no humanos para la investigación biomédica inmunológica y microbiológica.
Los ratones THX permitirán el estudio de la respuesta inmunitaria humana in vivo al SARS-CoV-2, el virus causante de la covid-19
Como las investigaciones previas sobre el efecto del estrógeno y el sistema inmunitario son escasas, Casali espera que este descubrimiento impulse nuevas investigaciones sobre el tema. "Al aprovechar la actividad de los estrógenos para favorecer la diferenciación de células madre e inmunitarias humanas y las respuestas de anticuerpos, los ratones THX constituyen una plataforma idónea para el estudio de nuestro sistema inmunitario, el desarrollo de vacunas humanas y el ensayo de terapias", afirma Casali.
Con el modelo THX, el laboratorio de Casali investiga ahora la respuesta inmunitaria humana in vivo al SARS-CoV-2, el virus causante de la covid-19, a nivel sistémico y local, y los linfocitos B de memoria humanos, la dependencia del receptor nuclear RORα para su generación y los acontecimientos que conducen a la expresión y desregulación de RORα.
Por último, también están explorando los factores epigenéticos y los mecanismos que median en la generación de células plasmáticas humanas, las fábricas celulares que fabrican anticuerpos —literalmente miles por segundo— contra bacterias, virus y células cancerosas. ▪️
Información facilitada por la UT Health San Antonio -Adaptación: Enrique Coperías / RexMolón Producciones
Fuente: Chupp, D.P., Rivera, C.E., Zhou, Y. et al. A humanized mouse that mounts mature class-switched, hypermutated and neutralizing antibody responses. Nature Immunology (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41590-024-01880-3
