Así derrota el coronavirus nuestra respuesta inmune innata

Científicos de Japón descubren que el nuevo coronavirus SARS-CoV-2 posee una enzima capaz de contrarrestar el mecanismo de defensa innato de nuestras células contra los virus, lo que explica por qué el virus de la covid-19 es más infeccioso que otros anteriores a él, como los del SARS y el MERS.

Por Enrique Coperías

El coronavirus de tipo 2 causante del síndrome respiratorio agudo severo, conocido también como SARS-CoV-2, fue el protagonista de la pandemia de covid-19, que comenzó en diciembre de 2019, en la ciudad china de Wuhan. Ahora, investigadores de la Universidad de Kobe, en Japón, han descubierto que posee una enzima que es capaz de neutralizar el mecanismo de defensa innato de las células frente a los virus.

Esta enzima explicaría el elevado grado de infecciosidad del SARS-CoV-2 si se compara con el de los virus responsables del síndrome respiratorio agudo grave (SARS, por sus siglas en inglés), que causa una grave de neumonía; y del .SARS y el síndrome respiratorio de oriente medio (MERS, por sus siglas en inglés), una enfermedad respiratoria grave que involucra principalmente al tracto respiratorio superior.

Este hallazgo podría abrir nuevas vías para el desarrollo de tratamientos más efectivos contra la covid-19 y potencialmente otras infecciones similares que surjan en el futuro.

Dos líneas de defensa: la innata y la adquirida

Cuando un virus ataca, la respuesta inmunitaria del organismo tiene dos frentes básicos de defensa: el sistema inmunitario innato y el sistema inmunitario adaptativo. Mientras que este último se fortalece contra un agente patógeno específico a medida que el cuerpo se expone a él varias veces y que constituye la base de las vacunas, el sistema inmunitario innato es una variedad de mecanismos moleculares que funcionan contra una amplia gama de enemigos a un nivel básico.

Recordemos que el sistema inmunitario innato es una respuesta rápida y generalizada a agentes patógenos como virus, bacterias, hongos y parásitos, y no requiere exposición previa al agente invasor para activarse. A diferencia del adaptativo, que sí tiene memoria y se adapta específicamente a cada patógeno, el sistema innato reacciona de manera inmediata y no específica.

Las defensas innatas Incluye desde barreras físicas y químicas, como la piel, las mucosas, las lágrimas y el ácido gástrico, hasta células especializadas, caso de los macrófagos, los neutrófilos y las células NK (natural killer).

Una etiqueta identificativa de la que se desprende el virus

«Ahora bien, el nuevo coronavirus es tan infeccioso que nos preguntamos qué mecanismos inteligentes emplea para evadir el sistema inmunológico innato de manera tan efectiva», dice SHOJI Ikúo, virólogo de la Universidad de Kobe.

El equipo de Shoji trabajó anteriormente en la respuesta inmunitaria a los virus de la hepatitis e investigó el papel de una etiqueta molecular llamada ISG15, que el sistema inmunitario innato adhiere a los componentes básicos del virus. Al enterarse de que el nuevo coronavirus tiene una enzima especialmente eficaz para eliminar esta etiqueta, los investigadores decidieron utilizar su experiencia acumulada para profundizar en el efecto de la etiqueta ISG15 en el coronavirus y el mecanismo de las contramedidas que usa el virus para despegarse de ella.

Ilustración en la que puede apreciarse el empaquetamiento del material genético viral (en rosa) por la proteína nucleocápside (en púrpura claro), la proteína viral más abundante expresada durante la infección y que induce fuertes respuestas de anticuerpos y células T. El sistema inmunitario de la célula infectada adhiere una etiqueta (no se muestra en la imagen) a esta proteína, lo que deshabilita su capacidad para formar agregados y, por lo tanto, impide que el virus se ensamble. Sin embargo, el nuevo coronavirus tiene una enzima (no resaltada) que puede eliminar la etiqueta y, por lo tanto, evadir el mecanismo de defensa del sistema inmunitario innato. Crédit: 2020 Goodsell et al., DOI: 10.1371/journal.pbio.3000815

El equipo dirigido por la Universidad de Kobe es el primero en informar de que la etiqueta ISG15 se adhiere a un lugar específico de la proteína nucleocápside (N) del virus, el andamiaje que contiene el material genético del agente patógeno, según cuentan los autores del estudio en el Journal of Virology.

Para que el virus pueda ensamblarse, han de unirse muchas copias de la proteína nucleocápsid, pero la etiqueta ISG15 lo impide, que es el mecanismo que subyace a la acción antivírica de la etiqueta. «Sin embargo, el nuevo coronavirus también tiene una enzima que puede eliminar las etiquetas de su nucleocápside, y recuperar así su capacidad de ensamblar nuevos virus y superar la respuesta inmunitaria innata», explica Shoji en una nota de prensa de la Universidad de Kobe.

Una ventana a nuevos fármacos antivirales

El nuevo coronavirus comparte muchas características con los virus del SARS y del MERS, que pertenecen a la misma familia de virus, la Coronaviridae. Y estos agentes infecciosos también tienen una enzima que puede borrar la etiqueta ISG15. No obstante, el equipo de Shoji descubrió que sus versiones son menos eficientes a la hora de deshacerse de las etiquetas que las del SARS-CoV-2.

De hecho, se ha informado recientemente de que las enzimas de los virus anteriores al de la covid-19 tienen un objetivo primario diferente. «Estos resultados sugieren que el nuevo coronavirus es simplemente mejor a la hora de evadir este aspecto del mecanismo de defensa del sistema inmunitario innato, lo que explica por qué es tan infeccioso», sostiene Shoji.

Pero, como señala el refranero, no hay mal que por bien no venga. Entender por qué el nuevo coronavirus es tan eficaz también señala el camino para desarrollar tratamientos más efectivos. «Quizá podamos desarrollar nuevos fármacos antivirales si conseguimos inhibir la función de la enzima viral que elimina la etiqueta ISG15 —dice Shoji. Y conluye—: Las futuras estrategias terapéuticas también podrían incluir agentes antivirales dirigidos directamente contra la proteína nucleocápside, o una combinación de estos dos enfoques». ▪️

• Información facilitada por la Universidad de Kobe

• Fuente: Rhamadianti A. F., Abe T., Tanaka T., Ono C., Katayama H., Makino Y., Deng L., Matsui C., Moriishi K., Shima F., Matsuura Y., Shoji I. SARS-CoV-2 papain-like protease inhibits ISGylation of the viral nucleocapsid protein to evade host anti-viral immunity. Journal of Virology (2024). DOI: https://doi.org/10.1128/jvi.00855-24